Neonatale Beoordeling van Hersenschade en Identificatie van Neuroprotectants

Het aantal kinderen dat te vroeg geboren wordt en de neonatale periode
overleeft neemt steeds verder toe en in sommige landen om ons heen wordt al
intensive care aangeboden aan kinderen, die bij 22-23 weken worden geboren. De
mortaliteit neemt gestaag af en het totaal aantal kinderen, welke in leven
blijven en milde tot ernstige restverschijnselen zullen hebben neemt verder
toe.
Preventie van hersenschade verkregen in de perinatale periode is van essentieel
belang voor de volksgezondheid en uiteraard voor elk individu. Zowel witte als
grijze stof van de hersenen kunnen aangedaan zijn bij perinataal verworven
hersenschade bij te vroeg geboren kinderen. Lange termijn gevolgen van extreme
vroeggeboorte kunnen ernstig zijn, en perinataal verworven hersenschade speelt
daarbij een belangrijke rol. De pathogenese is velerlei en is op vele vlakken
met elkaar verbonden, zoals infectie/inflammatie, hypoxie-ischemie,
excitotoxiciteit, en vrije radicalen vorming. Het is waarschijnlijk dat deze
factoren interactief zijn en niet op zich zelf verantwoordelijk zijn voor
problemen.
Het absolute aantal van kinderen met een handicap neemt toe in de Westerse
maatschappij, doordat er meer kinderen in leven blijven. De meest voorkomende
hersenafwijkingen, die gezien worden bij kinderen die een cerebrale parese
ontwikkelen en/of cognitieve beperkingen tonen, zijn afwijkingen in de witte
stof (meestal voorkomend bij kinderen met een zwangerschapsduur onder de 32
weken) en cortico-subcorticale laesies, meest voorkomend bij voldragen
kinderen. Op basis van financiele, technische, en ethische redenen, heeft de
pharmaceutische industrie weinig interesse in het investeren op dit gebied,
waardoor het therapeutisch arsenaal van de neonatoloog beperkt is gebleven.
Ondanks de vooruitgang binnen de neonatologie, zijn er op dit moment nog maar
weinig therapeutische mogelijkheden die perinatale hersenschade kunnen
voorkomen of behandelen.
Op basis van epidemiologisch onderzoek en experimentele data zijn er wel
specifieke richtlijnen voor het ontwikkelen van neuroprotectie. Nieuwe
diermodellen, die bij NEOBRAIN worden gebruikt, zullen helpen bij het verder
ontwikkelen van strategieen voor neuroprotectie bij de pasgeborene.

Objective #1: Implementatie van de beste klinische testen. Meerdere neonatale
centra zullen participeren om uit te zoeken welke combinatie van gegevens,
verkregen in de eerste levensdagen, de beste determinanten zijn die
geassocieerd zijn met het ontstaan van hersenschade. Deze "human biomarker
profiles" zijn gebaseerd op genetische en biochemische markers,
electroencephalographische (EEG) patronen, en magnetische resonantie (MRI).
Daarnaast zal binnen deze periode van 36 maanden worden gezocht naar
medicijnen, die klinische kunnen worden toegepast, binnen NEOBRAIN en ook
daarna.

Objective #2: Prepare for drug testing
Nadat de "biomarker profielen" voor vroege hersenschade zijn vastgesteld, zal
NEOBRAIN de ontwikkeling voor klinisch bruikbare medicatie in gang zetten. Het
is de bedoeling in die fase andere centra te laten participeren.

Cohort studie
Gedurende een periode van 12 maanden, zal een klein cohort van 300 kinderen
worden verzameld met een zwangerschapsduur < 28 weken. Deze kinderen worden
verzameld in de NICUs vanHannover, Gothenburg, Paris, Geneva, Berlin, Utrecht,
Siena, Innsbruck, Lund and Uppsala.
Voor de metingen van biomarkers, zullen wij proberen om zo weinig mogelijk
materiaal af te nemen, om de pasgeborenen zo min mogelijk te belasten.
Aangezien we informatie willen verzamelen over gebeurtenissen rondom de
bevalling en vlak na de geboorte, zullen we materiaal voor biomarkers bij de
geboorte (navelstreng) afnemen en gedurende de eerste 3 dagen na de geboorte.
Om veranderingen te kunnen meten, zal er ook bloed rond de uitgerekende datum
worden afgenomen. Omdat we willen proberen de kosten laag te houden, zal er
alleen bij de eerste 150 kinderen materiaal worden afgenomen voor "genomic
(mRNA) analyse". Zodra we interessante markers hebben ontdekt, zullen we
bewaard materiaal gebruiken voor nadere analyses. Materiaal voor "Metabolomics"
en "proteomics" zal bij alle studie kinderen worden verricht.
Genetische (single nucleotide polymorphism, SNP) informatie wordt slechts
eenmalig afgenomen. We willen ook proberen om toestemming van de ouders te
verkrijgen voor SNP afnames bij hen zelf. Daardoor zal het mogelijk zijn om SNP
analyses te beperken tot specifieke markers.
Echografie van de hersenen en MRI-onderzoek, als ook electroencephalographisch
(EEG) onderzoek zal volgens protocol worden verricht, zoals ontwikkeld door de
verschillende centra met specifieke interesse op dit gebied.
Bij de geboorte en gedurende de eerste dagen na de geboorte, zullen er bij deze
kinderen demographische, socio-economische, klinische, en details over de
ziekte worden verzameld en deze komen terecht in een speciale database, gebruik
makend van een zogeheten "remote data entry (RDE) systeem" speciaal ontwikkeld
voor NEOBRAIN.
Het doel is om alle informatie, die bij de NEOBRAIN studie wordt verzameld in 1
centrale database te bewaren.

We hopen de METC ervan te kunnen overtuigen, dat de het klinische deel van ons
onderzoek niet zal leiden tot een toegenomen klinisch risico voor de te vroeg
geboren kinderen die deel nemen aan dit onderzoek.
Extreem te vroeg geboren kinderen worden reeds blootgesteld aan een groot
aantal noxen gedurende de neonatale periode, waaronder bloedafnames, verzorging
(uitzuigen van de endotracheale tube).
Het is van belang te beseffen, dat onze wetenschappelijke studie niet van plan
is om deze belasting te verergeren en erg zijn best heeft gedaan om de studie
zo op te zetten, dat additionele belasting wordt vermeden.
Alle onderzoeken die binnen het NEOBRAIN project worden verricht, worden reeds
standaard gedaan op onze afdeling (in tegenstelling tot andere participerende
centra), zoals echografie van de hersenen, MRI onderzoek rond de uitgerekende
datum en electroencephalographisch onderzoek (EEG).
Echografie van de hersenen is al langere tijd standaard, aangezien deze groep
kinderen at risk is om hersenschade op te lopen, en wordt meestal 2-3 maal in
de eerste week na de geboorte verricht en dan wekelijks totaan het ontslag en
dan opnieuw rond de uitgerekende datum.
Langdurige EEG monitoring
Deze methode wordt in teonemende mate gebruikt en in ons ziekenhuis al sinds
1992, bij zowel te vroeg als op tijd geboren kinderen, die risico hebben op
gestoorde hersenfunctie (epileptische aanvallen). Door gebruik te maken van
slechts 1 of 2 kanalen wordt informatie verkregen over de algehele
hersenfunctie weergegeven als een achtergrondpatroon en de aan/afwezigheid van
epileptische aanvallen (welke vaak volledig subklinisch verlopen). Er zal
gebruik worden gemaakt van 5 electrodes, die met gel op de huid worden geplakt
(West et al. Early Hum Dev 2006;82:43-51).
Magnetic resonance imaging
Neonatale MRI wordt al jaren bij onze pasgeborenen gebruikt. Het afgelopen jaar
is door dr F. Groenendaal binnen een ZonMW project een populatie van 100
kinderen onderzocht met deze methode. Er zal altijd een neonatoloog bij het
onderzoek aanwezig zijn, waardoor een eventuele apneu, adequaat kan worden
opgevangen.
Uiteraard wordt er aan ouders toestemming voor het onderzoek gevraagd.