De genetica van autoimmuun ziekten

Er is geen orgaan in het lichaam, of er bestaan een reeks Auto Immuun Ziekten
(AIZ) tegen dat orgaan. Al die ziekten hebben gemeen dat er in het bloed
antistoffen tegen dat orgaan zijn, een teken dat het lichaam een afweerreactie
tegen lichaamseigen cellen heeft gericht. Er zijn honderden AIZ bekend en al
deze ziektes hebben een gezamenlijke frequentie in de algemene bevolking van 5
tot 10%. Enkele voorbeelden van bekende auto immuun ziekten zijn Graves-Basedow
en Hashimoto (schildklier), Addison (bijnieren), Rheumatoide Arthritis
(gewrichten), Myasthenia (spieren), Lambert-Eaton (zenuw-uiteinden), Systemic
Lupus Erythematosus, Type 1 Diabetes (insuline producerende cellen), en
Coeliakie (darm). Iedere ziekte wordt gekenmerkt door een specifieke reactie
tegen veelal onbekende antigenen, die de specificiteit voor een bepaald celtype
bepalen. Zo is bijvoorbeeld in Type 1 Diabetes het afweersysteem gericht tegen
de insuline producerende B-cellen in de eilandjes van Langerhans in de
pancreas. Deze zelfreactiviteit leidt uiteindelijk tot een volledige
vernietiging van deze cellen, insuline deficiëntie, en onvermogen om
bloedsuikerhuishouding in balans te houden.
Ondanks veel onderzoek is niet bekend wat de precieze oorzaak is voor AIZ. Er
wordt algemeen aangenomen dat dit een samenspel is van genetische en
omgevingsfactoren. Uit familie- en tweelingen onderzoek is gebleken dat de
bijdrage van de erfelijke component tussen de 15 en 70% bedraagt, afhankelijk
van de specifieke ziekte, en dat de overerving complex is, dwz het risico voor
AIZ wordt waarschijnlijk bepaald door een samenspel van omgevings- en erfelijke
factoren. Inderdaad zijn in de afgelopen jaren enkele belangrijke genetische
factoren voor AIZ geïdentificeerd. Het gebied in het genoom dat consistent de
hoogste associatie heeft laten zien bij vrijwel alle AIZ, is het major
histocompatibility complex (MHC) op chromosoom 6p21.3. De bijdrage van het MHC
aan het totale genetische effect varieert per AIZ, maar verklaart bijvoorbeeld
voor T1D en Coeliakie zo*n 40 % van de erfelijkheid. Het zijn voornamelijk
allelische variaties van het DQB1 en DRB1 haplotype, die verantwoordelijk zijn
voor het genetische risico. Soms is hetzelfde DQB1-DRB1 haplotype geassocieerd
in verschillende AIZ, bijvoorbeeld het DQB1*02-DRB1*03 haplotype is
geassocieerd met een verhoogd risico voor Type 1 Diabetes, Coeliakie en Rheuma.
Door grootschalige associatie studies zijn in de laatste jaren een aantal
andere genvariaties geïdentificeerd die soms bij verscheidene AIZ geassocieerd
zijn (bijv. MICA (HLA klasse I), CTLA4, PTPN22, en myo9b), terwijl andere
specifiek voor één AIZ zijn (bv INS-VNTR in Type 1 Diabetes). Een kenmerk van
deze risico factoren is dat ze een relatief matig verhoogd risico voor ziekte
geven. Deze bevinding past bij de complexe overerving van AIZ, die het beste
verklaard wordt door een samenspel van meerdere lage risico genetische
factoren. Door het lage risico per genvariatie is het moeilijk zulke genetische
risico factoren te detecteren. Dit wordt geïllustreerd door het grote aantal
studies die een associatie tussen een AIZ en een bepaalde genetische factor
rapporteren, maar waarvan de associatie niet consistent door andere studies kan
worden bevestigd. Enerzijds kunnen deze studies daadwerkelijk fout positieven
zijn, maar een andere verklaring kan zijn dat in deze studies een te lage kans
hebben voor succesvolle detectie van de verwachten laag-risico factoren. De
lage risico factoren vereisen vanwege het marginale effect een relatief groot
cohort van patiënten en controles om succesvol gedetecteerd te kunnen worden.
De genen die tot nu toe gevonden zijn verklaren slechts een gedeelte van de
erfelijkheid / complexe genetische achtergrond van AIZ. Aangezien AIZ een
complex genetische ziekte is, mag worden aangenomen dat er nog meer genen een
associatie zullen laten zien met deze ziekte. Zoals gezegd is detectie van
nieuwe genen moeilijk door het gebrek aan voldoende patiënten en controles om
associatie van bepaalde kandidaat genen of genomische gebieden aan te tonen.

Het onderzoek streeft ernaar een grote groep homogene AIZ patiënten te
verzamelen, zodanig dat een krachtige associatie studie naar genetische
risicofactoren kan worden verricht. De factoren kunnen worden gedeeld door
verschillende AIZ, of specifiek zijn voor een enkele AIZ. Het uiteindelijke
doel van deze studie is de identificatie van die genvariaties die de
gevoeligheid voor AIZ beïnvloeden.

Ondanks uitgebreid onderzoek zijn er nog vele kandidaat genen niet voldoende
onderzocht voor associatie. Grote genoomwijde associatie studies worden op dit
moment ondernomen door andere studie groepen in Engeland en Amerika. Deze
studies zullen naar verwachting meerdere associaties rapporteren die op
validiteit in de Nederlandse populatie moeten worden getest. Daarom stellen wij
voor een grote groep van minimaal 500 Nederlandse AIZ patiënten te verzamelen,
die binnen reeds gefinancierde projecten gebruikt kunnen worden in een
Case-Control associatie studie. Een grote Nederlandse controle groep van 1500
personen is reeds beschikbaar. De groepsgrootte is bepaald dmv van een
power-calculatie; met de genoemde aantallen kan met meer dan 80%
waarschijnlijkheid genetische factoren gevonden worden die een relatief risico
van 1.5 of meer hebben.

Venapunctie eenmalig met een minimale belasting voor de patient en een te
verwaarlozen risico.