Controleren microRNAs de productie van ontstekingsmediatoren door epitheelcellen in astma en chronisch obstructief longlijden?

De luchtwegen van patienten met astma of met chronisch obstructief longlijden
(COPD) zijn ontstoken. De ontstekinsprocessen en het daarmee gepaard gaande
veranderingen in het weefsel dragen in belangrijke mate bij aan het
ziektebeeld, en dus is de behandeling gericht op het beperken van het
ontstekingsproces. Het ontstekingsproces wordt aangestuurd door
ontstekingsmediatoren die onder andere door luchtwegepitheel worden gemaakt.
Eerdere studies hebben aangetoond dat luchtwegepitheel van patienten een
verhoogde basale productie en na stimulatie een extra verhoogde productie van
ontstekingsmediatoren ten toon spreidt. Er wordt aangenomen dat
luchtwegepitheel bijdraagt aan het instandhouden van de chronische
ontstekingsprocessen bij astma en COPD.
De productie van ontstekingsmediatoren wordt strikt gereguleerd. Vooronderzoek
heeft aannemelijk gemaakt dat de post-transcriptionele regulatie in
luchtwegepitheel relatief gemakkelijk is te verstoren, hetgeen resulteert in
een overdreven productie van ontstekingsmediatoren. Deze post-transcriptionele
regulatie, met name de mRNA degradatie, wordt volgens de huidige inzichten
gereguleerd door een familie van RNA-bindende eiwitten en microRNAs. Deze
microRNAs zijn recent ontdekte kleine RNA moleculen die niet coderen voor een
eiwit maar wel een directe interactie aangaan met mRNA moleculen.

Naast een meer basaal onderzoek waarbij wordt bepaald welke RNA-bindende
eiwitten en microRNAs een rol spelen in de regulatie van ontstekingsmediatoren
door luchtwegepitheel zullen deze eiwitten en microRNAs ook worden bepaald in
luchtwegepitheel van patienten met astma of COPD ten opzichte van dat van
controles. Het achterliggende idee is dat verschillen op eiwitniveau en/of op
microRNA niveau een verklaring vormen voor de overdreven productie van
ontstekingsmediatoren door luchtwegepitheel van patienten. Het is de
verwachting dat met dit onderzoek mogelijk doelen voor interventie worden
gevonden alsook inzicht in waarom corticosteroiden wel bij astma en beduidend
minder bij COPD resulteren in een verminderde productie van
ontstekingsmediatoren.

Voor het mens-gebonden onderzoeksdeel zullen patienten met een milde vorm van
astma of COPD, en gezonde, gematchte individuen worden onderworpen aan drie
sequentiele brushes waarbij luchtwegepitheel van de wand wordt geborsteld. Met
het verkregen materiaal worden twee strategieen bewandeld. Enerzijds wordt een
deel van het materiaal direct verwerkt waarbij eiwitten en RNA wordt verkregen
voor analyse, anderzijds zal een deel worden gekweekt gedurende enkele weken
waarna ook eiwit en RNA zal worden geisoleerd. Met de directe verwerking
verkrijgen wij een snapshot zoals de eiwit en RNA expressie in vivo was, en met
het materiaal na kweek kunnen wij bekijken of eventuele verschillen een
intrinsieke oorzaak hebben of door het locale milieu (in situ) worden
veroorzaakt. Voor de studie is naar verwachting materiaal van 15 astma en 15
COPD patienten nodig en van 15 gezonde individuen. In onze aanvraag noemen wij
groepen van 20 om te anticiperen op enige uitval van met name de kweken van het
luchtwegepitheel.

Voor dit onderzoek wordt, indien deze informatie nog niet bekend is, naast een
anamnese gesprek en een lichamelijk onderzoek ook een longfunctietest
uitgevoerd. Verder wordt er bloed geprikt waarbij 10 ml wordt afgenomen. Geen
van deze handelingen zal als erg belastend worden ervaren. De bronchoscopie is
een invasieve handeling die - ondanks de verdoving met lidocaine - een
onaangenaam gevoel kan geven en die aanleiding kan geven tot droge hoest en
pijn bij de neus. Bij het borstelen van de luchtwegwand kan een oppervlakkige
bloeding ontstaan die in het algemeensnel stelpt. De hele handeling duurt circa
5 minuten.