Rol van inactief Follikel Stimulerend Hormoon in ovariële dysfunctie bij galactosemie

Klassieke galactosemie is een aangeboren stofwisselingsziekte in de verwerking
van galactose veroorzaakt door een deficiëntie van het enzym
galactose-1-fosfaat uridyltransferase. Galactose zit voornamelijk in koemelk
producten. Behandeling bestaat uit een levenslang galactose beperkt dieet (soja
dieet).
De meeste vrouwen/meisjes met galactosemie hebben ondanks dieet behandeling
ovariële dysfunctie. De mate van ovariële dysfunctie varieert van primaire tot
secundaire amenorroe op basis van prematuur ovarieël falen (POF), en werd voor
het eerst beschreven door Kaufman et al. 1981. In 75-90 % is er sprake van
primaire amenorroe (Waggoner et al. 2000) en zijn vrouwen met galactosemie
onvruchtbaar. Vruchtbaarheidsproblematiek wordt door vrouwelijke patiënten
ervaren als het meest belastende probleem. Er is geen correlatie tussen
leeftijd van diagnose, diëtaire controle of biochemische instelling en ernst
van ovariële dysfunctie.

Mogelijke mechanismen van ovariële dysfunctie in galactosemie: Tot op heden is
het niet geheel duidelijk hoe deze ovariële dysfunctie ontstaat.

Recente inzichten laten zien dat bij galactosemie vrouwen inactief FSH aanwezig
is:
· Kaufman et al. 1981, hebben bij een vrouw met galactosemie die zelf geen
17bèta-oestradiol maakte, exogeen FSH en LH toegediend waarna ze wel in staat
was om 17bèta-oestradiol te maken.
· Menezo et al. 2004, rapporteerden een vrouwelijke galactosemie patiënt die
een amenorroe had sinds de leeftijd van 19 jaar en die zwanger is geworden
nadat zij gestimuleerd werd met exogene FSH.
Verdere ondersteuning voor de rol van inactief FSH in de ovariële dysfunctie
komt ook uit de hoek van de primaire congenitale defecten in de glycosylering
(CDG). Hier doet zich dit fenomeen ook voor.
· Ohzeki et al. 1993 hebben een meisje van ruim 14 jaar met ovariële dysfunctie
behandeld met exogeen FSH en LH waarbij ook een 17bèta-oestradiol respons
optrad.
FSH is net zoals andere hormonen een glycoproteïne (eiwit met suikerbomen). Bij
klassieke galactosemie is er sprake van een abnormale glycosylering
(versuikering) van glycoproteïnen. Glycaan structuren (suikers) op eiwitten
zijn van essentieel belang voor de functie van deze glycoproteïnen.
Bij vrouwelijke galactosemie patiënten zou abnormaal versuikerd FSH aanwezig
zijn dat een verhoogde affiniteit voor de FSH receptor heeft maar niet in staat
is om cyclisch AMP te activeren en daardoor inactief is en als een antagonist
werkt (Prestoz et al. 1997). Het eindresultaat hiervan is dat er geen
vrouwelijk hormoon (17bèta-oestradiol) geproduceerd kan worden.

Onze hypothese is dat ovariële dysfunctie bij galactosemie vrouwen (deels) door
inactief abnormaal versuikerd FSH veroorzaakt wordt.

Klinische relevantie: De meeste klassieke galactosemie vrouwen zijn niet in
staat om spontaan zwanger te raken. Indien ovarium dysfunctie door inactief FSH
veroorzaakt wordt kan toediening van exogene FSH een therapeutische optie zijn
in geval van kinderwens. Het is daarom belangrijk om de mogelijkheid van
ovariële dysfunctie door inactief FSH te onderzoeken. Indien deze complicatie
van galactosemie door afwijkingen in de glycaan structuren veroorzaakt wordt,
kan dit grote relevantie hebben voor het ophelderen van het onderliggende
mechanisme van andere tot nu toe niet begrepen complicaties van deze ziekte.

1) Zijn vrouwen met prematuur ovarieel falen op basis van galactosemie in staat
17bèta-oestradiol te produceren na exogene Follikel Stimulerend Hormoon (FSH)
en Luteïnizerend Hormoon (LH) toediening (functioneel versuikerd)?
2) FSH glycaan (suiker)structuren van deze vrouwen karakteriseren.

Deel 1) Interventiestudie op de gehele populatie met voor-, tussen- en
nametingen, en zonder parallelle controlegroep.
Deel 2) Basaal wetenschappelijk onderzoek.

De proefpersonen worden behandeld met eenmaal daags een subcutane toediening van 150 resp. 225 eenheden Menopur (bevat FSH en LH; geregistreerd geneesmiddel die voor ovulatie-inductie binnen de voortplantingsgeneeskunde worden gebruikt) gedurende maximaal 20 dagen. Vòòr de eerste toediening en op dag 8, 10, 18 en 20 wordt bloed afgenomen middels vena punctie. Het betreft een afname van ongeveer 10 ml stolbloed per keer.

Het merendeel van de vrouwen met galactosemie heeft een verminderde functie van
de eierstokken en is onvruchtbaar. Tot op heden is niet duidelijk hoe deze
ovariële dysfunctie ontstaat. Vruchtbaarheidsproblematiek wordt door
vrouwelijke patiënten ervaren als het meest belastende probleem binnen hun
ziektebeeld.
Indien bij deze studie een positief resultaat van de behandeling met FSH en LH
gezien wordt is de behandeling van de vruchtbaarheidsproblematiek bij deze
vrouwen een stap dichterbij. Het belang voor deze groep is dus groot.
Ondanks de maximale duur van 20 dagen, de injecties en de bloedafnames is de
belasting voor de vrouwen relatief klein: de injecties en bloedafnames kunnen
door de arts onderzoeker in de eigen omgeving plaatsvinden. In geval van
klachten kan 24 uur per dag contact opgenomen worden met de arts-onderzoeker,
die in contact staat met de clinici van de onderzoeksgroep.
Bijwerkingen van Menopur staan beschreven in paragraaf 7.2 van het protocol.
De deelnemers zullen na afloop van het onderzoek op de hoogte gebracht worden
van de resultaten.