Een fase I onderzoek naar veiligheid, toxiciteit en biomarkers van peri-operatieve behandeling met sorafenib bij patienten die behandeld worden met Radiofrequente ablatie voor colorectale levermetastasen

Colorectaal carcinoom is in de westerse wereld de 2e kanker-gerelateerde
doodsoorzaak met een nog altijd rijzende incidentie. De slechte prognose van
deze patienten met colorectaal carcinoom wordt met name bepaald door metastase
vorming. Vijftig procent van de patienten ontwikkelen metastasen in de lever.
Resectie is de gouden standaard voor de behandeling van levermetastasen van
colorectaal carcinoom met een 5 jaars overleveing van 20-50%. Helaas komen maar
20% van patienten in aanmerking voor curatieve resectie. Radiofrequente ablatie
(RFA) biedt patienten met irresectabele tumoren kans op een langere overleving.
Door middel van een hitte worden tumoren lokaal vernietigd. Radiofrequente
ablatie is een veilige en effectieve behandeling met een mortaliteit van 0.2
tot 0.5% en een 3-jaars overleving van 45% Helaas komt lokaal recidief
veelvuldig voor wat de ziektevrije overleving van deze patientgroep in gevaar
brengt.
Lokaal recidief kan worden veroorzaakt door incomplete ablatie van tumoren,
vorming van nieuwe metastasen of de uitgroei van achtergebleven
micrometastasen. Experimentele data in een muis-model laten zien dat RFA een
stimulerend effect heeft op de groei van achtergebleven tumorcellen door
optredende hypoxie. Een hypoxisch omgeving veroorzaakt door de RFA lijkt een
ideale omgeving voor tumorcellen om uit te groeien. In ischemisch weefsel wordt
HIF 1-alfa gestabiliseerd, wat neovascularisatie door opregulatie van VEGF
terweeg brengt. Angiogenese is een voorwaarde metastase vorming. Het relatief
hoge percentage lokaal recidief kan wellicht worden verklaard door de uitgroei
van micrometastasen in de rand van het ablatie gebied, waarbij allerlei
groeifactoren vrij komen onder invloed van lokale hypoxie, die angiogenese
sitmuleren. Hypoxie geinduceerde angiogenese is mogelijk een aangrijppunt voor
therapie om recidief na RFA te voorkomen.
Neovascularisatie kan optreden door proliferatie van endotheel cellen of door
mobilizatie van endotheel progenitor cellen uit het beenmerg. Uit onze eigen
database blijkt dat patienten die worden behandeld met RFA een stijging van
EPC's hebben in het perifere bloed 2 uur na RFA behandeling

Primair:
-Onderzoeken naar de veiligheid en toxiciteit van peri-operatieve Sorafenib bij
patienten die behandeld worden met Radiofrequente ablatie voor hun colorectale
levermetastasen.
-Het effect van peri-operatieve behandeling met Sorafenib op de door
Radiofrequente ablatie geinduceerde mobilisatie van endotheel progenitor cellen
en cytokinen die betrokken zijn bij angiogenese.

Secundair:
-Bepalen van de DFS na behandeling middels peri-ablatieve sorafenib.

Multicentrum fase I onderzoek naar de veiligheid, toxiciteit, effictiviteit en
biomarkers van peri-operatieve Sorafenib in patienten die behandeld worden met
Radiofrequente ablatie voor hun colorectale levermetastaen.

Cohort 1
sorafenib: dosis 200 mg 2 maal daags. Patienten starten 7 dagen voor de
behandeling met RFA, tot aan de ochtend van de operatie en starten weer 1 dag
na de RFA, tot aan ziekte progressie of 6 maanden van post operatoire sorafenib
behandeling. Patienten in cohort 1 zullen in deze studie geincludeerd worden in
intervallen. Patient 1 zal 4 weken gevolgd worden na RFA voordat de 2e en 3e
patient zullen worden geincludeerd. Patient 4,5 en 6 zullen de pas geincludeerd
worden 4 weken na de RFA behandeling van patienten 2 en 3. Indien er toxiciteit
optreed die niet kan worden verklaard door RFA en/of sorafenib zal de studie
worden gestopt.

Cohort 2:
sorafenib: dosis 400 mg 2x daags. Patienten starten 7 dagen voor de behandeling
met RFA tot aan de ochtend van de operatie en starten weer 1 dag na de RFA tot
aan ziekte progressie of 6 maanden van post operatoire sorafenib behandeling.
Patienten in cohort 2 zullen worden geincludeerd als de laatste patient van
cohort 1, vier weken behandeling met sorafenib heeft ondergaan.
Patienten in cohort 1 2 zullen in deze studie geincludeerd worden in
intervallen zoals beschreven voor cohort 1.
Indien er toxiciteit optreed die niet kan worden verklaard door RFA en/of
sorafenib zal de studie worden gestopt.


Cohort 1 en 2 kunnen worden uitgebreid tot 12 patienten. De principal
investigators dienen dit te overleggen met de METC Utrecht

Radiofrequente ablatie

Leverregeneratie en wondgenezing:
Zowel VEGF receptor 1 als VEGF receptor 2 zijn betrokken bij veel functies van
endotheel cellen en andere cellen die een rol spelen bij wondgenezing en lever
regeneratie. Er zijn gene klinische studie die het effect van Sorafenib op de
wondgenezing en lever regeneratie beschrijven. In een preklinsiche studie
waarbij een PTK/ZK, een VEGF receptor remmer, werd gegeven aan muizen voor en
na RFA werden er gene problemen geconstateerd met wondgenezing en lever
regeneratie.
Tetrogeniciteit.
Sorafenib is een antiangiogenese remmer die in dierenstudies dodelijk is voor
de vrucht. Daarom worden alleen patienten geincludeerd die een effectief
voorbehoedmiddel gebruiken.
Bijwerkingen:
Meest veel voorkomende bijwerkingen van sorafenib zijn: rode of pijnlijke
handpalmen of voetzolen (hand-voetsyndroom), uitlag (meestal graag 1 of 2) en
hoge bloeddruk.
Gastrointestinale perforatie kwam voor in minder dan 1% van de patienten.
Bloeding: een verhoogde bloedingsneiging is geraporteerd in patienten die
behandeld worden met Sorafenib (2% vs 0 in placebo)