Een Phase I/II studie ter vaststelling van de veiligheid en effectiviteit van een combinatie van anti-CD3 & anti-CD7 immunotoxins voor de behandeling van steroïde-resistente acute omgekeerde afstotingsziekte (graft-versus-host disease).

Acute Graft-versus-Host Ziekte (GVHZ) is een gevreesde en vaak
levensbedreigende complicatie van allogene hematopoetische
stamceltransplantatie. De ziekte wordt veroorzaakt door donor T-cellen die
meegekomen zijn met het transplantaat en de weefsels van hun nieuwe gastheer
als 'vreemd' herkennen. Acute GVHZ kan ook ontstaan in patiënten die na de
transplantatie behandeld zijn met donor lymfocyten infusies (DLI) ter
voorkoming/behandeling van een terugkeer van de onderliggende kwaadaardige
ziekte. De in vivo opruiming van uitgerijpte (meest donor-afkomstige) T-cellen
in de patiënt kan gebruikt worden om de ziekte te bestrijden. De achterliggende
gedachte is dat dit resulteert in een heropbouw van het T-cel compartiment met
'nieuw opgevoede' T-cellen. Aangezien deze opgroeien in hun nieuwe omgeving,
zullen ze de ontvanger als 'eigen' beschouwen en als zodanig accepteren
('resetting' van het T-cel compartiment).

In deze studie wordt een combinatie onderzocht van twee anti-T-cel antilichamen
die beide zijn gekoppeld aan een celdodend toxine. Eerdere laboratoriumstudies
hebben aangetoond dat deze zogeheten immunotoxine-combinatie (IT-combinatie)
een synergistische opruiming van T cellen bewerkstelligt. In een daaropvolgende
historische pilot-studie heeft de IT-combinatie bemoedigende resultaten
opgeleverd als *derdelijns behandeling* bij zeven patiënten met ernstige acute
GVHZ. Er werden uitgebreide biologische en klinische responsen waargenomen
zonder dat er sprake was van ernstige toxiciteiten. Voortbouwend op deze
resultaten, is het doel van de huidige studie om de effecten van de
IT-combinatie te onderzoeken wanneer deze in een eerdere fase van de ziekte
wordt toegediend, d.w.z. als 'tweedelijns' in plaats van als 'derdelijns
behandeling*.

PRIMAIR
• Het bepalen van de mate waarin de IT-combinatie in staat is om op studie Dag
28 een klinische response te induceren bij patiënten met een ernstige acute
GVHZ die niet reageert op de 'eerstelijns behandeling' met gemiddelde dosering
corticosteroïden.

SECONDAIR
• Het evalueren van de veiligheid en de effectiviteit van de IT-combinatie
gedurende de eerste 12 maanden na start van het onderzoek.
• Het bepalen van het pharmacokinetische profiel van de IT-combinatie.
• Het bepalen van de immunogeniciteit van de IT-combinatie.

ADDITIONEEL ONDERZOEK
• De patiënt zal daarnaast gevraagd worden om aan een additioneel onderzoek
deel te nemen dat als doel heeft om de aanwezigheid en evolutie van biomarkers
te bepalen die indicatief zijn voor de mate waarin de IT-combinatie in staat is
om het T-cel compartiment te 'resetten', tolerantie voor de gastheer te
induceren, en/of eventueel leidt tot over-immunosuppressie.

• Het betreft een niet-placebo-gecontroleerde multicenter Fase I/II studie met
een vaste dosis IT-combinatie.

• De behandeling bestaat uit een standaarddosering van 4 infusies
IT-combination (4 mg/m2), die om de dag worden toegediend over een periode van
4 uur.

• In het geval dat er dosis limiterende toxiciteiten optreden, zal een dosis
reductie schema worden toegepast dat is gebaseerd op het traditionele '3+3
design' (Paragraaf 6.6 klinisch protocol). De maximaal tolereerbare dosis is
gedefinieerd als de hoogste dosis waarbij dosis limiterende toxiciteiten in
minder dan 33% van de patiënten optreedt.

• De behandeling van de tweede en derde patiënt uit het eerste 3-patiënten
cohort vereist dat de voorafgaande patiënt voor ten minste 48 uur is
geobserveerd na toediening van het laatste infuus en dat de maximaal
tolereerbare dosis nog niet bereikt is.

• De bedoeling is dat er in totaal 12 patiënten geïncludeerd worden, verdeeld
over 4 Nederlandse transplantatiecentra, in een periode van 9 tot 12 maanden.

• De geplande 'follow-up' periode bedraagt 12 maanden na de behandeling.

De behandeling bestaat uit 4 doses IT-combinatie (4 mg/m2), toegediend met tussenpozen van 48-uur als een 100 ml intraveneus infuus over een periode van 4 uur.

De belangrijkste dosis limiterende toxiciteiten zoals gerapporteerd voor
vergelijkbare producten zijn een verhoogde vasculaire doorlaatbaarheid
(vascular leak syndrome), en spierpijnen geassocieerd met verhoogde serum
creatine kinase (CK) waarden. De toediening van xenogene eiwitten in zijn
algemeenheid kan leiden tot anafylactische reacties. De systemische toediening
van anti-CD3 antilichamen, zoals aanwezig in de IT-combinatie, kan resulteren
in de activering van T-cellen leidende tot ernstige cytokine vrijgifte syndrome
(cytokine releas syndrome, CRS). De opruiming van T-cellen en NK-cellen (het
werkingsmechanisme van de IT-combinatie), kan de patiënt gevoeliger maken voor
infecties en secundaire maligniteiten (zoals b.v. posttransplantatie
lymfoproliferatieve ziekte, PTLD).

De observatie dat de IT-combinatie, wanneer toegepast als 'derdelijns
behandeling', duidelijke biologische en klinische responsen genereerde in
afwezigheid van ernstige acute toxiciteiten, rechtvaardigt de verwachting dat
patiënten met minder vergevorderde ziekte ook profijt kunnen hebben bij deze
behandeling. Het immuunsysteem en de vitale organen van deze patiënten hebben
naar verwachting nog geen onherstelbare schade geleden door de acute GVHZ en de
immunosuppressieve behandeling. De verwachting vooraf is dan ook dat deze
studie gekenmerkt zal worden door een belangrijke fractie van responderende
patiënten, die hopelijk samen gaat met een goede lange termijn prognose.