1) Het beoordelen van de antitumoractiviteit van PHA-739358, toegediend als een intraveneuze infusie volgens twee verschillende dosisschema*s bij metastatische HRPC-patiënten die met ziekteprogressie tijdens/na eerdere behandeling met docetaxel. 2)…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Prostaataandoeningen (excl. infecties en ontstekingen)
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
In de eerste drie maanden van de behandeling, gedefinieerd als het deel van de
patiënten dat een verlaging van de PSA-concentratie bereikt van minimaal 50%
ten opzichte van de uitgangswaarde, bevestigd door een tweede PSA-waarde, 4 of
meer weken later bepaald.
Secundaire uitkomstmaten
* duur van de PSA-respons: gedefinieerd als de tijd na de datum van de eerste
25% daling van de PSA-concentratie ten opzichte van de uitgangswaarde tot de
datum van de eerste 50% stijging van de PSA-concentratie ten opzichte van de
laagste waarde, mits die stijging minimaal 2 ng/ml is of de concentratie
terugkeert tot de uitgangswaarde.
* 30% daling PSA-concentratie: gedefinieerd als het deel van de patiënten dat
een daling van de PSA-concentratie bereikt van minimaal 30% ten opzichte van de
uitgangswaarde, bevestigd door een tweede PSA-waarde, 4 of meer weken later
bepaald.
* PSA-snelheid: d.w.z. de snelheid van de wijziging in de PSA-concentraties
gedurende de eerste 3 maanden van de behandeling.
* Progressievrije overleving (PFS, progression free survival): gedefinieerd als
de tijd na de datum van randomisering tot de datum van de eerste constatering
van progressie of overlijden door ongeacht welke oorzaak, wat zich het eerste
voordoet. De progressie van de aandoening zal worden gedefinieerd volgens de
omschrijving in het volledige protocol.
* Objectieve tumorrespons: het deel van de patiënten met een meetbare
aandoening bij de uitgangsbepaling dat een gedeeltelijke of volledige totale
beste respons behaalt volgens de RECIST-criteria.
* Klinisch voordeel: het deel van de patiënten met een pijnscore van >= 2 op een
pijnintensiteitsschaal van 10 punten en/of met een analgetische score van >= 1
op een analgetische schaal van 5 punten bij de uitgangsbepaling, dat een
klinisch voordeel bereikt dat wordt gedefinieerd als:
• een daling in de pijnscore van >= 2 punten tijdens de behandeling in
combinatie met een stabiele of verlaagde analgetische score in vergelijking met
de uitgangswaarde, gedurende minimaal 2 weken
of
• een daling in de analgetische score van >= 1 punt in combinatie met een
stabiele of verlaagde pijnscore in vergelijking met de uitgangswaarde,
gedurende minimaal 2 weken
en
• prestatiestatusscore die niet is gewijzigd of is verlaagd ten opzichte van
de uitgangswaarde.
* Totale veiligheidsprofiel: gekarakteriseerd door type, frequentie, ernst
(gegradeerd op basis van de National Cancer Institute Common Terminology
Criteria for Adverse Events [NCI CTCAE], versie 3.0), timing en relatie met de
onderzoeksbehandeling van de bijwerkingen en laboratoriumafwijkingen.
Uitstel/verlaging van de dosis zal worden gebruikt als aanvullende parameter
voor het beoordelen van de verdraagzaamheid van het schema.
Achtergrond van het onderzoek
PHA-739358 is een klein ATP-competitief molecuul dat op selectieve wijze Aurora
A-, B- en C-kinase remt. Deze kinases vormen een eiwitfamilie die verschillende
stappen in het mitotische en meiotische proces regelen en die overmatig tot
expressie worden gebracht in diverse kankers, waaronder prostaatkanker. De
antitumoractiviteit van PHA-739358 is aangetoond in diverse in-vitro- en
in-vivo-onderzoeken waarbij de tumorgroei, inhibitie, regressie en behandeling
werden onderzocht. In het murine, transgene prostaatcarcinoommodel TRAMP werd
een tumorregressie van > 80% waargenomen bij 3 van de 16 dieren en een
stabilisatie van de aandoening bij 10 van de 16 dieren die werden behandeld met
PHA-739358.
Tot nu toe zijn er 6 klinische onderzoeken naar PHA-739358 gestart, waaronder
twee fase I-dosisescalatieonderzoeken bij solide tumoren, waarbij twee
verschillende behandelschema*s worden getest (elke 4 weken een 6
uurs-intraveneuze infusie op dag 1, 8 en 15 en elke 2 weken een 24
uurs-intraveneuze infusie op dag 1), twee fase I-dosisescalatieonderzoeken bij
hematologische maligniteiten, één pilot fase II-onderzoek bij CML en één fase
II-onderzoek bij verschillende solide tumoren, welk onderzoek zojuist is
gestart.
De klinische ervaring met PHA-739358 is te beperkt om conclusies te trekken
aangaande het potentieel voor HRPC (4 uitvoerig eerder behandelde patiënten die
deelnamen aan fase I, waarvan er één een gedeeltelijke daling van de
PSA-concentratie (39%) en een stabilisatie van de aandoening gedurende 4
maanden vertoonde). Echter, de beschikbare gegevens over overexpressie van het
PHA-739358-doel in prostaatkankermonsters, de tumorregressie/-stabilisatie met
PHA-739358 waargenomen in-vivo in het TRAMP-model, samen met de voorspelbare,
controleerbare en reversibele toxiciteiten tot nu toe waargenomen bij patiënten
met solide tumoren, ondersteunen de voortzetting van klinisch onderzoek naar
dit nieuwe middel bij HRPC-patiënten die verslechteren na of tijdens de
standaard eerstelijnschemotherapie op basis van taxotere waarvoor geen
standaardbehandeling voorhanden is.
Doel van het onderzoek
1) Het beoordelen van de antitumoractiviteit van PHA-739358, toegediend als een
intraveneuze infusie volgens twee verschillende dosisschema*s bij metastatische
HRPC-patiënten die met ziekteprogressie tijdens/na eerdere behandeling met
docetaxel.
2) Om een nauwkeurig idee te krijgen van de anti tumor activiteit van
PHA-739358 in de geselecteerde patienten populatie (patienten worden
gestratificeerd op PSA response op eerdere docetaxel gebaseerde therapie) is in
stap 2een controle groep toegevoegd: mitoxantrone plus prednison of een
goedgekeurde tweede lijns behandeling indien een middel is geregistreerd voor
deze indicatie voor aanvang van de tweede stap van de studie.
Onderzoeksopzet
Een fase II, open-label, gerandomiseerd onderzoek naar PHA-739358, uitgevoerd
in meerdere centra, bij ongeveer 118 volwassen patiënten met metastatische
HRPC, met ziekte progressie tijden/na standaard eerstelijnschemotherapie op
basis van docetaxel voor HRPC. De randomisering zal worden ingedeeld op basis
van de PSA-respons op een eerdere behandeling op basis van docetaxel (50%
daling of meer versus minder dan 25%). Het onderzoek bestaat uit twee stappen:
• in de eerste stap van het onderzoek zullen er 58 patiënten worden
gerandomiseerd in één van de twee PHA-739358-dosisschema*s in een 1:1
verhouding, d.w.z. 330 mg/m2 toegediend als een 6 uurs-intraveneuze infusie op
dag 1, 8 en 15 van een 28-daagse cyclus (arm A) of 500 mg/m2 toegediend als een
24 uurs-intraveneuze infusie op dag 1 en 15 van een 28-daagse cyclus (arm B).
De dosisintensiteit voor beide testschema*s is gelijk: 990 en 1000
mg/m2/28-daagse cyclus voor arm A en arm B, respectievelijk. Voor elk
PHA-739358-behandelschema wordt een tweestaps Simon*s Mini Max-ontwerp
gebruikt, waardoor vroegtijdige beëindiging in de eerste stap als gevolg van
inactiviteit van één of beide schema*s mogelijk is. Na voltooiing van de eerste
stap wordt het beste PHA-739358-schema geselecteerd voor voortzetting naar de
2e stap. Dit op basis van de observatie van het aantal PSA-responsen dat nodig
is voor voortzetting (minimaal 3 per 29 patiënten per arm) en het
behandelingseffect op andere secundaire effectiviteits- en
veiligheidseindpunten.
• Aannemende dat minimaal één van de twee PHA-739358-dosisschema*s voldoet aan
de vereisten voor voortzetting naar de 2e stap van het onderzoek, zal er een
tweede randomisering plaatsvinden waarbij 54 patiënten worden gerandomiseerd in
een 1:1 verhouding tot het geselecteerde PHA-739358-schema of een
controlebehandeling (mitoxantron plus prednison). De inclusie van een
controlegroep in deze tweede stap van het onderzoek heeft tot doel de
potentiële vooroordelen die bij de selectie van de onderzoekspopulatie kunnen
optreden en die de resultaten kunnen beïnvloeden, te beperken.
In het theoretische geval dat voor de start van het tweede deel van het
onderzoek een andere tweede lijns behandeling beschikbaar komt (middels
registratie en beschikbaarheid) wordt het design van de studie aangepast en
wordt een amendement voorgelegd aan de toetsende Ethische Commissie
Onderzoeksproduct en/of interventie
PHA-739358 wordt gedoseerd aan de hand van de BSA van de patiënt. De dosering in armA bedraagt 330 mg/m2 gegeven op dag 1,8, 15 (6 uurs infuus) of in arm B 500mg/m2 gegeven op dag 1 en dag 15 (24 uurs infuus) in een cyclus van 28 dagen. Bij het uitblijven van een hematologische toxiciteit groter dan Graad 1 (uitgezonderd misselijkheid, braken en alopecia) in de eerste kuur mag de dosis verhoogd naar 400mg/m2 in arm A en naar 580mg/m2 in arm B.
Inschatting van belasting en risico
Patiënten ondergaan voor deelname aan het onderzoek een volledig medisch
onderzoek. Er worden een X-thorax, een hartfilmpje (ECG) en een scan (MUGA) van
het hart gemaakt om de hartfunctie te bepalen. Bovendien wordt er met behulp
van een CT-scan of MRI foto's gemaakt om de omvang van de tumor te bepalen.
Deze worden elke twee cycli herhaald. Tevens wordt een botscan gemaakt om de
status van de evt. botmetastase vast te stellen. Deze wordt elke 12 weken
herhaald. Daarnaast wordt er bloed afgenomen voor laboratorium onderzoek.
Bij alle patiënten hebben zal frequent bloed afgenomen worden (tenminste 2 keer
in de 28 dagen). Er is een risico op pijn of blauwe plekken op de plaats waar
het bloed wordt afgenomen. De hartfunctie zal, indien noodzakelijk, regelmatig
met een hartscan worden gecontroleerd.
Publiek
Viale Pasteur 10
20014 Nerviano (mil)
IT
Wetenschappelijk
Viale Pasteur 10
20014 Nerviano (mil)
IT
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Volwassen (leeftijd > 18 jaar) mannelijke patiënten.
2. Histologisch bevestigde diagnose van adenocarcinoom van de prostaat.
3. Metastatisch (stadium D3 volgens het Jewett Staging System).
4. Hormoonrefractaire aandoening, progressief na eerstelijnschemotherapie op basis van docetaxel. Voor patiënten met een meetbare aandoening wordt de progressie bepaald aan de hand van de RECIST-criteria. Voor patiënten zonder een meetbare aandoening is het optreden van nieuwe botlaesies in een botscan en stijging van de PSA-concentratie vereist volgens de aanbevelingen van de Prostate-Specific Antigen Working Group.
5. Patiënten die corticosteroïden toegediend krijgen als behandeling voor een gelijktijdig optredende aandoening, niet zijnde HRPC, moeten die behandeling voortzetten met dezelfde dosis.
6. Patiënten die worden behandeld met een bifosfonaattherapie moeten minimaal 4 weken voorafgaand aan deelname dezelfde dosis toegediend hebben gekregen.
7. Patiënten die geen chirurgische castratie hebben ondergaan, moeten een primaire androgeen deprivatie behandeling met een LHRH-analoog voortzetten, indien van toepassing, en de testosteronconcentratie moet < 50 ng/dL zijn.
8. Eerdere radiotherapie is toegestaan, mits er niet meer dan 25% van de beenmergreserve is bestraald en er minimaal 4 weken zijn verstreken na beëindiging van de eerdere radiotherapie tot deelname aan het onderzoek.
9. ECOG-prestatiestatus 0-2.
10. Levensverwachting van minimaal 3 maanden.
11. Verdwijning van alle acute toxische effecten (met uitzondering van alopecia) van een voorgaande operatie, radiotherapie, radiochirurgie of chemotherapie volgens NCI CTC (versie 3.0), graad <= 1.
12. De uitgangslaboratoriumwaarden voldoen aan de volgende vereisten:
Absolute neutrofielentelling (ANC)
>= 1.500/mm3 (>= 1,5 x 109/L)
Trombocyten >= 100.000/mm3 (>= 100 x 109/L)
Hemoglobine >= 10,0 g/dL
Creatinine in serum >= 1,5 mg/dL (>= 133 *mol/L)
Albumine in serum >= 3,0 g/dL
Totaal bilirubine in serum <= 1,5 x ULN
Levertransaminases (AST/ALT) <= 2,5 x ULN; <= 5 x ULN in geval van levermetastasen
Alkalische fosfatase (ALP) <= 2,5 x ULN; <= 5 x ULN in geval van botmetastasen
AST/ALT = aspartaataminotransferase/alanineaminotransferase, ULN = bovenste normaalwaarde
13. Ondertekend en gedateerd informatie- en toestemmingsformulier om aan te geven dat de patiënt zich bewust is van de neoplastische aard van zijn aandoening en dat hij is geïnformeerd over de te volgen procedures, de experimentele aard van de behandeling, de mogelijke voordelen, bijwerkingen, ongemakken, risico*s en alternatieve behandelingen.
14. Bereid en in staat zijn de geplande bezoeken af te leggen, het behandelingsplan te volgen, de laboratoriumtests te ondergaan, alsmede andere onderzoeksindicaties of procedures.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Actuele deelname aan een ander therapeutisch klinisch onderzoek.
2. Het gebruik van een ander experimenteel geneesmiddel (geneesmiddelen die niet op de markt zijn gebracht, ongeacht voor welke indicatie) binnen 30 dagen voorafgaand aan de behandeling.
3. Meer dan één eerdere chemotherapielijn.
4. Bekend met een hersen- of leptomeningeale aandoening (uitgangsscan middels computertomografie [CT] of kernspintomografie [MRI] van de hersenen alleen vereist bij klinische verdenking op metastasen in het centrale zenuwstelsel).
5. Andere, eerdere maligniteit, met uitzondering van adequaat behandelde basaalcel- of plaveiselcelhuidkanker of oppervlakkige blaaskanker, danwel een andere vorm van kanker waarvan de patiënt gedurende minimaal 5 jaar aandoeningsvrij is.
6. Eerdere behandeling met radiofarmaceutica (zoals Strontium-89, Samarium-153) binnen 8 weken voorafgaand aan deelname.
7. Grote operatie binnen 4 weken of niet volledig hersteld voorafgaand aan dag 1.
8. De patiënt moet ermee instemmen niet voornemens te zijn een kind te concipiëren tijdens het onderzoek en in de 3 maanden volgend op het einde van de behandeling.
9. Ongecontroleerde hypertensie met een bloeddruk hoger dan 160/100 mmHg (stadium 2-hypertensie volgens de JNC 7/ NIH USA 2003-richtlijn).
10. Elk van de volgende in de afgelopen 6 maanden: myocardinfarct, instabiele angina, coronaire/perifere arteriële bypassgraft, symptomatisch congestief hartfalen, cerebrovasculair accident of transient ischemic attack, longembolie, diepveneuze trombose.
11. Cardiale dysrhythmieën graad >= 2 volgens NCI CTCAE, versie 3.0.
12. Bekende, actieve infecties, waaronder HIV-positiviteit
13. Voorgeschiedenis met allergische reacties op een gelijksoortig structureel bestanddeel, biologisch middel of product.
14. Andere, ernstige acute of chronische medische of psychiatrische aandoening of laboratoriumafwijking die het risico verbonden aan de deelname aan het onderzoek of aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, kan verhogen of de interpretatie van de onderzoeksresultaten kan verstoren en welke, naar de mening van de onderzoeker, de patiënt ongeschikt maakt voor deelname aan dit onderzoek.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2006-006136-21-NL |
| CCMO | NL19674.078.07 |