Insulineafhankelijke microvasculaire dilatatie bij patiënten met essentiële hypertensie: mogelijke rol voor angiotensine II AT1-receptor blokkers-Amendement 26-03-2008.

Titel: Insulineafhankelijke microvasculaire dilatatie bij patiënten met
essentiële hypertensie: mogelijke rol voor angiotensine II AT1-receptor
blokkers.

Er bestaat een verband tussen insulineresistentie en hypertensie, beide
risicofactoren voor hart- en vaatziekten. Beide worden gekenmerkt door
microvasculaire disfunctie, maar het is niet duidelijk of zij elkaar via de
microcirculatie beïnvloeden. Insuline heeft naast een rol in glucose opname,
verschillende effecten op de microcirculatie. Het zorgt voor verwijding van de
weerstandsvaten en de precapillaire arteriolen waardoor de glucose aanvoer naar
de spieren en het oppervlak voor glucose-uitwisseling vergroot wordt. Een
afname in deze vasculaire effecten heeft een afname in insulineafhankelijke
glucose opname tot gevolg.
De lokale activiteit van de vasoconstrictor angiotensine II is verhoogd bij
patiënten met hypertensie. Dit hormoon zorgt o.a. voor vernauwing van de
bloedvaatjes. In eerder on-derzoek is aangetoond dat angiotensine II wellicht
een rol speelt in het ontstaan van insulineresistentie bij hypertensie, maar
hoe dit precies werkt is niet duidelijk. Wij denken dat angiotensine II ervoor
zorgt dat de effecten van insuline op de microcirculatie in mindere mate zullen
optreden. Hierdoor wordt de glucoseopname verminderd, met hyperinsulinemie en
insulineresistentie tot gevolg.

Hypothese:
Wij verwachten dat door het toedienen van een AT1-receptor-antagonist in
patiënten met hypertensie de acute effecten van insuline op de microcirculatie
zullen verbeteren en de insuline-gemedieerde glucose opname zal toenemen. Omdat
de toediening van angiotensine II in normotensieve personen tot een toename in
spierdoorbloeding en glucose opname leidt, verwachten wij een vermindering van
de insuline-gemedieerde vasodilatatie en glucose opname bij het toedienen van
de AT1-receptor-antagonist in gezonde controle personen.

Het doel van deze studie is het beantwoorden van de volgende vragen:
1. Zorgt het toedienen van een AT1-receptor-antagonist voor het verbeteren van
de insuline-gemedieerde effecten op de microcirculatie in hypertensieve
patiënten?
2. Zorgt het toedienen van een AT1-receptor-antagonist voor het verslechteren
van de insuline-gemedieerde effecten op de microcirculatie in normotensieve
controle personen?

Amendement:
Het doel van het amendement is testen of de angiotensine II AT1-receptor met
een éénmalige dosis van 600mg irbesartan geblokkeerd wordt, hoe het
tijdsverloop van deze blokkade is en of er een bloeddrukdaling optreedt gelijk
aan de bloeddrukdaling door de inname van 20mg Felodipine ER.

Hoofdstudie:
De deelnemers brengen 3 bezoeken aan het AZM. De volgende interventies worden
toegepast:
- Hyperinsulinemische euglykemische clamp (HEC) + placebo
- HEC + irbesartan (600 mg)
- HEC + felodipine ER (20 mg)

Op de studiedagen worden 2 katheters ingebracht in de antecubitale aderen van
de onderarmen. Op één studiedag (dit wordt gerandomiseerd) zal op t=-90 min.
een set microcirculatiemetingen worden uitgevoerd. Op de 3 studiedagen zal op
t=0 min. worden gestart met de HEC. Na 90 minuten HEC wordt een set
microcirculatiemetingen gedaan. Hierna vindt de orale inname van één dosis
placebo, irbesartan of felodipine plaats, waarna na 210 minuten (t=300 min.)
wederom metingen aan de microcirculatie zullen worden gedaan. Tijdens de
studiedagen wordt de hartslag en bloeddruk gecontroleerd en zullen
verschillende bloedsamples worden afgenomen. De volgorde van de interventies is
gerandomiseerd, er zit 1 week tijd tussen de bezoeken.

Amendement:
De proefpersonen brengen 2 maal nuchter een bezoek aan het AZM.
Tijdens 1 bezoek (studiedag met irbesartan) wordt de mate en het tijdsverloop
van van angiotensine II AT1-receptor blokkade getest. Er worden 2 PTFE,
polytetrafluor-oethyleen katheters (Venflon; B-D, Helingborg, Zweden) in de
antecubitale ader van beide onderarmen ingebracht, waarna 3 bloedsamples van 5
ml worden afgenomen voor bepaling van basale patiëntkarakteristieken, de plasma
angiotensine II concentratie en de actieve plasma renine concentratie (APRC).
30 minuten later wordt de bloeddruk en hartslag gemeten waarna de
dose-respons-curve op Angiotensine II wordt bepaald. Angiotensine II wordt
hierbij in een oplopende dosis via de katheter in de non-dominante arm
toegediend. Vervolgens wordt een éénmalige dosis van 600mg irbesartan
ingenomen. Waarna de dose-respons curve op Angiotensine II wederom tweemaal
bepaald wordt (t=120min. en t=180min.). Op deze meetdag wordt de bloeddruk en
hartslag 30, 60, 90, 120, 150 en 180 min. na inname van irbesartan gemeten. Er
zullen 60, 120 en 180 minuten na inname 2 bloedsamples van 5 ml worden
afgenomen uit de katheter in de dominante arm. Dit levert een totale
bloedafname van 45 ml per meting op. De meting zal in totaal ongeveer 4,5 uur
tijd in beslag nemen.

Op de meetdag met inname van felodpine zal 30 minuten na binnenkomst de
bloedruk en hartslag worden gemeten. Vervolgens wordt een éénmalige dosis van
20mg felodipine ER ingenomen en zal op dezelfde tijstippen als op de studiedag
met inname van irbesartan wederom de bloeddruk en hartslag worden gemeten (30,
60, 90, 120, 150, en 180 min. na inname). Er worden geen dose-respons curves
bepaald. De meting zal in totaal ongeveer 4 uur tijd in beslag nemen.

De bloeddrukdaling met Irbesartan en Felodipine wordt op de beide studiedagen
gemeten en vergeleken tussen de studiedagen.

Er zal minimaal 24 uur tijd tussen de metingen gepland worden. De inname van
irbesartan en felodipine wordt gerandomiseerd.

Hoofstudie: De hypertensieve deelnemers wordt gevraagd om 3 weken voor de eerste studiedag te stoppen met de inname van antihypertensieve medicatie. De deelnemers volgen vanaf 7 dagen voor de eerste studiedag een licht beperkt zoutdieet en verzamelen gedurende 24 uur urine op de dag voor de eerste studiedag. De microcirculatiemetingen bestaan uit bepaling van: 1) de dichtheid en functionele rekrutering van capillairen in de nagelplooi, m.b.v. een capillairmicroscoop, 2) endotheel (on)afhankelijke vasodilatatie van de microcirculatie in de huid van de vinger, d.m.v. laserdoppler fluxmetrie en iontoforese van acetylcholine of sodium nitroprusside, en 3) de dichtheid en diameter van arteriolen, capillairen en venulen in de bulbaire conjunctiva, m.b.v. een intravitaal microscoop. Placebo, irbesartan (600mg) en felodipine (20mg) worden in een enkele dosis oraal toegediend. Insuline wordt intraveneus geïnfundeerd in een hoeveelheid van 50mU/kg/hr. Euglykemie wordt gehandhaafd door een variabele infusie (i.v.) van 20% D-glucose. Er worden verschillende bloedsamples afgenomen en de bloeddruk en hartslag wordt bepaald met behulp van Accutorr. Amendement: Voor het bepalen van de dose-respons curve op Angiotensine II wordt Angiotensine II intraveneus geïnfundeerd (Angiotensine II is eerder intraveneus geinfundeerd in MEC 06-2-074). Tijdens het onderzoek wordt op 4 tijdstippen veneus bloed afgenomen (in totaal 45 ml) en wordt de bloeddruk en hartslag bepaald met behulp van Accutorr. Irbesartan (600 mg) en felodipine ER (20mg) worden oraal ingenomen. De deelnemers volgen vanaf 7 dagen voor de eerste studiedag een licht beperkt zoutdieet en verzamelen gedurende 24 uur urine op de dag voor de eerste studiedag. De deelnemers zijn nuchter tijdens de studiedagen.

Hoofdstudie:
Er is geen risico verbonden aan het stoppen van de bloeddruk verlagende
medicatie. Naast het aanbrengen van de katheters zijn alle gebruikte methoden
niet-invasief. De belasting voor de proefpersoon is hierdoor klein. Bij de
infusie van insuline en glucose bestaat een klein risico (<1%) op het ontstaan
van hypoglykemie. Dit kan door de proefpersoon als vervelend worden ervaren,
maar is niet gevaarlijk. De toediening van irbesartan en felodipine vindt oraal
plaats. De doseringen zijn niet toxisch de verwachte bloeddrukdaling met deze
doseringen zal geen problemen m.b.t. hypotensie opleveren. Door het gebruik van
een éénmalige dosis is de kans op bijwerkingen zeer klein. De dosering van
acetylcholine en sodium nitroprusside is zeer laag en kent in zeer zeldzame
gevallen (bijv. door een allergische reactie) bijwerkingen, mocht er een
optreden dan zal het onderzoek onmiddellijk worden gestaakt. De afname van 84
ml bloed levert geen belasting en/of risico op.

Amendement:
Het inbrengen van de katheters (voor infusie van angiotensien II en
bloedafname) kan kort als pijnlijk worden ervaren en na verwijdering kan een
blauweplek ontstaan, er zijn geen daadwerkelijke risico's aan verbonden. Er
zijn geen verwachte risico's verbonden aan de toediening van angiotensine II,
de bloeddruk wordt continu gecontroleerd. De toediening van irbesartan en
felodipine vindt oraal plaats. De doseringen zijn niet toxisch de verwachte
bloeddrukdaling met deze doseringen zal geen problemen m.b.t. hypotensie
opleveren. Door het gebruik van een éénmalige dosis is de kans op bijwerkingen
zeer klein. In totaal wordt er tijdens 1 studiedag 45 ml bloed afgenomen, dit
levert geen risco voor de
proefpersonen. De proefpersonen blijven nuchter tijdens de studiedag, uit
eerder onderzoek is gebleken dat dit zware belasting voor een persoon oplevert.