Een gerandomiseerd, dubbelblind, multicenter onderzoek naar de werkzaamheid van Denosumab, vergeleken met zoledroninezuur (Zometa®), bij de behandeling van botmetastasen bij patiënten met hormoonresistente prostaatkanker.

Prostaatkanker is de op-een-na meest voorkomende kanker-gerelateerde
doodsoorzaak bij mannen in Westerse geindustrialiseerde landen. Bij deze
patienten worden vaak bot metastasen aangetroffen.
Naast systemische antineoplastische behandeling, is er voornamelijk
radiotherapie voor de botten om de botmetastasen onder controle te houden.
Andere veel gebruikte pijnbestrijdende behandelingen van botmetastasen zijn de
bisfosfonaten, waarvan in klinische onderzoeken reduktie van skeletgerelateerde
bijverschijnselen, botpijn en verhoogd calcium in het bloed bij patiënten met
botmetastasen is aangetoond. Terwijl het is vastgesteld dat deze goede
inhibitors van botresorptie zijn, is het nu duidelijk dat, meer dan de
physicochemische eigenschappen, hun anti-resorptie aktiviteit huist in hun
mogelijkheid om osteoclast aktiviteiten te remmen.
In dit onderzoek wordt Denosumab (een monoclonaal antilichaam) vergeleken met
Zoledronine zuur (bisfosfonaat). Er is eerdere klinische ervaring met Denosumab
bij de behandeling van preventieve osteoporose en kanker gerelateerde
botafwijkingen.

Vaststellen of de werking van Denosumab niet minder is dan die van zoledronine
zuur met betrekking tot het eerste optreden van een botgerelateerd
bijverschijnsel gedurende de studie bij patiënten met hormoonresistente
prostaatkanker.

Ongeveer 1870 subjects krijgen in de verhouding 1:1 :

* Een onderhuidse injectie met denosumab dosis 120 mg elke 4 weken en
een intraveneuze toediening van zoledronine zuur-placebo van minimaal 15
minuten inlooptijd elke 4 weken,

of

* Een onderhuidse injectie met denosumab placebo en een intraveneus infuus met
zoledronine zuur dosis 4 mg (met aangepaste dosis bij patiënten met een
baselijn createnine klaring van <60 ml/min).

totdat ongeveer 745 subjects tijdens het onderzoek een botgerelateerd
bijverschijnsel (Skeletal Related Event / SRE) hebben gehad en de primaire
effectiviteit en veiligheid analyse is voltooid.

SRE is als volgt gedefiniëerd: een pathologische botbreuk, radiotherapie voor
het skelet, botoperatie of inzakken van de wervelkolom.

Het wordt ten zeerste aangeraden dat alle patienten dagelijks calcium (500 mg)
en vitamine D (400 IU) toegediend krijgen, tenzij een hypercalcemie bekend is.

Mocht Denosumab een gunstig baten:risico profiel hebben in vergelijking met
Zometa dan worden alle patienten die tot op dat moment elke 4 weken het
ziekenhuis hebben bezocht, in de gelegenheid gesteld om open-label Denosumab in
een dosis van 120mg (onderhuids) toegediend krijgen voor maximaal 2 jaar of
totdat het product commercieel verkrijgbaar is. Mocht het baten:risico profiel
niet gunstig zijn, dan worden alle patienten voor overleving gevolgd gedurende
2 jaar na de laatste dosis geblindeerde studiemedicatie.

IV injecties (Zometa of placebo): elke 4 weken, Onderhuidse injecties: Denosumab of placebo: elke 4 weken, Röntgen foto's van het totale skelet : iedere 12 weken, Bloedafname bij screening en elke 4 weken. Zie ook het protocol pagina 72-75. In open-label fase: Onderhuidse injecties Denosumab elke 4 weken, bloedafname elke 4 weken gedurende de eerste 3 maanden, vervolgens elke 12 weken. Zie ook het protocol pagina 76.

Er kunnen allergische reacties op de injecties en de infusen optreden.
Bloedafname kan blauwe plekken en pijn veroorzaken en er is een geringe
blootstelling aan straling tijdens de röntgenfoto's van het skelet.

Gerapporteerde bijwerkingen in verschillende populaties van Denosumab zijn:
hoofdpijn, rugpijn, gewrichtspijn, neusverstopping, misselijkheid, verstopping
van de bovenste luchtwegen, moeheid, spierstijfheid, botpijn, zwakte,
obstipatie, verlaagde calcium spiegels (kan leiden tot een tintelend gevoel of
spierkramp.

Ook kan het lichaam antilichamen tegen Denosumab gaan vormen, dit is een enkele
keer voorgekomen maar geen significante effecten zijn hierbij gerapporteerd.

Een derde van de met zoledroninezuur behandelde patiënten heeft melding gemaakt
van hoofdpijn en een griepachtig syndroom bestaande uit koorts, vermoeidheid,
zwakte, slaperigheid, koude rillingen en bot-, gewrichts- en/of spierpijn. In
de meeste gevallen is geen specifieke behandeling vereist en verdwijnen de
symptomen na een paar uur of dagen. In zeer zeldzame gevallen is melding
gemaakt van ernstige bot-, gewrichts- en/of spierpijn, waardoor mensen
incidenteel uit de roulatie waren. Pijn in de mond, het gebit en/of de kaak,
zweren in de mond of andere symptomen m.b.t. de mond kunnen bij sommige
patiënten onder kankerbehandeling optreden.

Het voordeel voor patienten is dat alle patiënten een actieve stof krijgen.
Ze worden allemaal behandeld met een medicijn dat effectief is in het vertragen
of voorkomen van SREs.