Eenmaal daags orale directe factor Xa inhibitor rivaroxaban voor de preventie op lange termijn van recidief symptomatische veneuze trombo-embolie bij patiënten met symptomatische diepe veneuze trombose of longembolie. IMP rivaroxaban (BAY 59-7939) Study number 11899

Na een episode van LE of DVT bestaat er een blijvend risico voor terugkomende
thromboembolische gebeurtenissen (VTE) vooral bij patiënten met idiopathische
LE of DVT of met onderliggende blijvende risicofactoren Dit risico is het meest
uitgesproken in de eerste maanden na de acute VTE episode en vermindert
langzaam over de jaren. Het bloedingsrisisco van VKA is gewoonlijk stabiel over
jaren maar er bestaat toch een stijgende tendens gerelateerd aan comorbiditeit
en leeftijd. Daarom wordt bij het besluit om VKA therapie duur te verlengen na
de initiele behandelings periode van 6 tot 12 maanden het risico van
ziektevooruitgang of recidief afgewogen tegen het bloedingsrisico en het effect
van deze therapie op het dagelijkse leven van de patiënt. Daarom ook is er een
blijvende onzekerheid over de optimale duur van VKA therapie in diverse
categorieën van LE en DVT patiënten. Dit wordt weerspiegeld in de huidige
richtlijnen voor antithrombotische therapie,die erop wijzen dat de voordelen
van geprolongeerde behandeling nog niet duidelijk opwegen tegen de mogelijke
nadelen (dwz bloedingsrisico). Eerder dan om verlengde behandeling tot een
bepaalde geselecteerde groep te beperken, zou het vanuit wetenschappelijk
oogpunt lonend zijn om een brede groep patiënten te evalueren in wie er twijfel
bestaat of de behandeling zou moeten worden verlengd en dit te evalueren in
vergelijking met een placebo. Een bijkomend aspect om de behandeling met
antistollingsmiddelen te verlengen zou kunnen zijn als deze therapie net zo
werkzaam maar veiliger zou zijn dan de bestaande VKA (acenocoumarol of
warfarin). Een nieuwe antistollings middel met een gelijk of beter
doeltreffendheidsprofiel en met een lager bloedings risico zou een langere
behandelingsduur makkelijker toestaan, vooral als dit gecombineerd zou worden
met grotere patient vriendelijkheid.
Rivaroxaban is een nieuw oraal antistollingsmiddel met een goede benefit -risk
ratio,waarbij geen dosis aanpassingen noch INR controles noodzakelijk zijn. Het
is een directe factor Xa-inhibitor die de trombine generatie remt. In dit
onderzoek zal rivaroxaban vergeleken worden met placebo. Placebo controle in de
verlengde behandeling is noodzakelijk omdat er nog geen duidelijke richtlijnen
zijn voor de duur van de antistolling therapie na de initiele behandeling (zie
boven).
Indien het onderzoek aantoont dat deze nieuwe behandeling effectief en veilig
is zou dit kunnen leiden tot een beslissing om de duur van de
antistollingstherapie te verlengen met een middel dat ook voor de patient
gemakkelijker te gebruiken is. (p11-13 protocol)

We willen met deze studie aantonen dat er minder nieuwe trombotische gevallen
voorkomen tijdens een bijkomende behandelingsperiode van 6 of 12 maanden met
rivaroxaban als men vergelijkt met placebo gedurende 6 of 12 maanden, en dat
het waarschijnlijke voordeel van een verlengd effect niet wordt tenietgedaan
door een stijging van bloedingen.

Dit is een multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde,
event-gedreven, superioriteitsstudie voor het evalueren van effectiviteit.
Patiënten met bevestigde symptomatische DVT of LE die behandeld zijn voor 6 tot
14 maanden met VKA (warfarine of acenocoumarol) buiten de 11702 studie of die
behandeld zijn voor 6 of 12 maanden met VKA of rivaroxaban binnen de 11702
studie , komen in aanmerking voor deze studie.
Daarom zijn die patiënten mogelijke kandidaten, die deelnamen aan het Einstein
VTE-programma (rivaroxaban/11702) en ook de patiënten die buiten dat programma
behandeld werden met warfarine of acenocoumarol gedurende 6 tot 14 maanden
volgend op de initiële diagnose van LE of DVT en deze behandeling voortzetten
tot het ogenblik van randomisatie. De behandelingsduur bedraagt 6 of 12 maanden
en moet bepaald worden vóór randomisatie. De laatste patiënt zal men gedurende
minstens 3 maanden behandelen eens men het vereiste aantal events heeft bereikt.
Alle patiënten zullen een observatieperiode van 30 dagen hebben na het
stopzetten van de studiebehandeling. Toewijzing van de behandeling zal centraal
gebeuren door een interactief voice response-systeem en zal gestratificeerd
worden door 1) het land, 2) de vorige behandeling (rivaroxaban of VKA), en 3)
de bedoelde behandelingstermijn.
Alle verdachte terugkerende VTE, sterfte evenals alle episodes van bloeding en
vasculaire gebeurtenissen zullen geëvalueerd worden door een centrale, blinde,
onafhankelijke adjudiactiecommissie (CIAC). Adjudicacie resultaten zullen de
basis zijn voor de definitieve analyse.
Een onafhankelijke commissie voor veiligiheid (DSMB) zal de veiligheid van de
patiënten controleren en aanbevelingen geven aan de uitvoerende commissie.
De studie is event-gedreven en 30 events (dwz bevestigde symptomatische
terugkerende VTE) zijn nodig voor de analyse.Het aantal patienten dat nodig per
groep om dit bereiken wordt geschat op 650.

Na randomisatie zullen de patiënten die behoren tot de rivaroxabangroep éénmaal daags 20 mg rivaroxaban toegediend krijgen, terwijl de patiënten die behoren tot de placebogroep éénmaal daags een gelijkaardig placebotablet zullen toegediend krijgen

In deze studies zijn er 2 strata afhankelijk van de behandelingsduur welke door
de arts voorafgaand aan de randomizatie wordt vastgesteld.
Afhankelijk van de behandelingsduur wordt het aantal visites vastgesteld
Tijdens de voorgenomen behandelingsperiode van 6 maanden zijn 10
evaluatiebezoeken gepland: 9 van deze bezoeken moeten in het ziekenhuis
gebeuren en telkens zal een bloedmonster worden afgenomen (ongeveer 5-15 ml per
bloedmonster). De evaluatie op dag 8 kan telefonisch gebeuren.
Tijdens de voorgenomen behandelingsperiode van 12 maanden zijn 16
evaluatiebezoeken gepland: 15 van deze bezoeken moeten in het ziekenhuis
gebeuren en telkens zal een bloedmonster worden afgenomen (ongeveer 5-15 ml per
bloedmonster). De evaluatie op dag 8 kan telefonisch gebeuren.
Als tijdens de studie wordt vermoed dat de diepe veneuze trombose of
longembolie opnieuw optreedt of verergert, zal een diagnostische test worden
uitgevoerd (zoals compressie-echografie, longperfusiescan, spiraal CT-scan, of
venografie). Dit zijn de routine onderzoeken in deze patienten. In geval van
abnormale laboratoriumwaarden of klinische verschijnselen en symptomen wordt
een aangepaste controle verricht tot alles volledig genormaliseerd is.
In geval van bloeding kan ook een bloedmonster (ongeveer 10 ml) afgenomen
worden .
Verder zal vooraleer de behandeling start, een bloedafname plaats vinden om de
werking van nieren en lever te controleren. Een van de bloedmonsters wordt
bewaard en enkel geanalyseerd als er een onverwachte complicaties optreedt of
als het bloedmonster wordt opgevraagd door een gezondheidsautoriteit. Als dit
het geval is, zal er informatie gegeven worden over de testen die nodig zijn en
zal er opnieuw toestemming gevraagd worden voor deze bijkomende testen.
Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd moeten ook een
urinezwangerschapstest ondergaan om zwangerschap uit te sluiten.

In vergelijking met de standaard behandeling zullen er dus meer bloedafnames
zijn en frequenter polikliniek bezoeken. Het risico van de frequenter
bloedafnames is gering en de extra belasting van het frequentere polibezoek
gerechtvaardigd in het kader van het onderzoek