De rol van tissue factor pathway inhibitor in het ontstaan en de progressie van ischemische cerebrale letsels door cerebrale micro-angiopathie

In Nederland krijgen 30.000 mensen per jaar een beroerte. In 1/5 van de
gevallen is er sprake van een lacunair herseninfarct. Lacunaire infarcten zijn
kleine infarcten (2-20mm in diameter) gelegen in de diepe witte stof, basale
kernen en pons. Zij zijn het resultaat van een occlusie van een enkel
perforerend bloedvat van de subcorticale gebieden van het brein. Bij authopsie
vond Fisher, twee typen onderliggende vasculaire pathologie bij patienten met
een lacunair infarct; lipohyalinosis/arteriolosclerosis and
micro-atheromatosis. Gedurende het leven, kunnen deze van elkaar onderscheiden
worden. Patienten met een enkele lacunair infarct hebben vaker atheromatosis en
patienten met bijkomende witte stof afwijkingen en asymptomatische lacunaire
infarcten vaker lipohyalinosis of arteriolosclerosis. Meer recent heeft onze
groep ontdekt dat diegene met het 2e subtype een slechtere prognose hebben. Op
basis van deze gegevens, ontwierpen wij de hypothese dat 2 verschillende
entiteiten met verschillende onderliggende pathofysiologische mechanismen
bestaan.
In 2003 startten wij met een prospectieve follow-up- studie van patienten met
een eerste lacunair syndroom met overeenkomstige laesie op MRI van het brein
(MEC 04-001). M.b.v. de gemodificeerde Fazekas scale werden bijkomende witte
stof afwijkingen en asymptomatische lacunaire infarcten gescoord. Na tenminste
3 maanden volgde een (nuchtere) bloedafname, waarna plasma werd opgeslagen.
D-dimer, Von Willebrand factor (vWF)-antigen, soluble Thrombomodulin (sTM) and
tissue factor pathway inhibitor (TFPI) werden bepaald mbv ELISA of
immuno-turbidimetric assay. Chi square analyse werd gebruikt om de hoogte van
de concentraties van de plasma markers (ingedeeld in tertielen) te vergelijken
in patiënten met weinig of veel bijkomende ischemische witte stof letsels. Wij
vonden dat hoge titers TFPI geassocieerd waren met uitgebreide witte stof
letsels (p=0,026). De verdeling van sTM, vWF en D-dimeer was gelijk in beide
groepen. Hierop zou men kunnen concluderen dat het verhoogde TFPI wijst op een
aandoening van het endotheel, doch de afwezigheid van verschillen in vWF en sTM
ondersteunen dit echter niet. Aangezien wij in deze pilotstudie ook geen
stollingsactivatie - geen verschillen in D-dimeren- aantoonden, dient de rol
van TFPI in de pathogenese van cerebrale micro-angiopathie verder onderzocht te
worden.
TFPI wordt vooral gesynthetiseerd in het endotheel. Het remt de werking van TF
dat verantwoordelijk is voor de initiatie van de stolling door het vormen van
een complex met circulerend factor (F) VIIa. TF wordt in het plasma gereguleerd
door een feedback mechanisme dat in twee stappen plaatsvindt; formatie van het
TFPI/FXa complex dat vervolgens een interactie aangaat met TF/VIIa, hetgeen
resulteert in een inactief quartenair complex en daardoor eindigt de FX
activatie.
Ongeveer 75% van alle TFPI is gebonden, via een positief geladen
carboxy-terminus, aan negatief geladen glycoaminoglycanen op de luminale zijde
van het endotheel. Door de injectie van heparine komt deze pool vrij in de
circulatie. In de meeste studie tot nu toe, is alleen het lipoproteine gebonden
en vrije TFPI geevalueerd, dit is slechts 22,5% van de totale hoeveelheid TFPI.
Ariens et al vonden normale spiegels van TFPI voor toediening van heparine,
maar abnormaal lage spiegels van TFPI na toediening van heparine in jonge
patienten met veneuze en arteriele trombose. Leurs et al, daarentegen vonden
hoge spiegels van TFPI na toediening van heparine bij patienten met diabetes
mellitus, zij verklaren deze bevinding door vaatwandactivatie bij diabetes
mellitus.

1) Is er een verschil in de release van TFPI door het endoteel na toediening
van heparine tussen patienten met een lacunair herseninfarct en gezonde
controles?

2) Is er een verschil in de release van TFPI door het endoteel na toediening
van heparine tussen patienten met een lacunair herseninfarct met of zonder
bijkomende witte stof- afwijkingen?

Open niet-gerandomiseerde interventie studie.

Eenmalig toediening van heparine 7500 IE (intraveneus)

Patienten dienen voor die onderzoek 1 keer nuchter naar het ziekenhuis te
komen. Daar volgt intraveneuze toediening van heparine, voorafgegaan en gevolgd
door een bloedafname. De bloedafname leiden tot een blauwe plek op de
punctieplaats. De toediening van een bloedverdunner (heparine) kan leiden tot
een bloeding elders in het lichaam, gezien het eenmalig karakter en de lage
dosering, is deze kans zeer klein.