Chemopreventieve effecten van 5-ASA en UDCA bij Colitis Ulcerosa:
Een dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde Pilotstudy.

Patiënten met Colitis Ulcerosa (CU) hebben een verhoogd risico op het krijgen
van colorectaalcarcinoom (CRC). Door endoscopische screening wordt de kans dat
een maligniteit of voorstadia daarvan, zoals dysplasie, ontstaan niet verlaagd
en een colectomie gaat vaak gepaard met medische complicaties en grote
psychologische gevolgen. Het ontwikkelen van een veilige en effectieve
chemopreventieve behandeling om het algehele risico op het ontwikkelen van een
maligniteit en voorstadia daarvan in het colon te verminderen zou dus zeer
waardevol zijn voor patiënten met CU.
Door middel van epidemiologische case-control studies zijn er aanwijzingen
verkregen dat regelmatig gebruik van 5-acetyl salicylzuur de kans dat CRC
ontstaat bij CU verlaagd. Verder is aangetoond in muizen dat ursodeoxycholic
acid (UDCA) colitis-geassocieerde carcinogenese onderdrukt. Daarnaast laten
twee retrospectieve studies zien dat patiënten met Primaire Scleroserende
Cholangitis (PSC) en CU een significant lager risico hebben op het ontwikkelen
van CRC in vergelijking tot niet met UDCA behandelde patiënten. Een recente
studie met patiënten met IBD en PSC relateert een gecombineerd gebruik van
5-ASA en UDCA aan een nog verdere afname van het risico op het ontwikkelen van
colorectale dysplasie.
Aberrant crypt foci (ACF) worden beschouwd als de vroegste voorstadia van CRC
die kunnen worden geïdentificeerd. Recente data tonen dat het aantal ACF in het
rectum van patiënten met CU en dysplasie hoger is dan dat in patiënten met CU
en geen dysplasie, en dat het nog hoger is in CU patiënten met CRC. Het gebruik
van ACF als biologisch eindpunt in plaats van het aantal CRC gevallen, maakt
een kortere studieduur mogelijk waarbij bovendien meetbare resultaten worden
verkregen.
Studies die gebruik maakten van CRC cellen of diermodellen van inflammatie
hebben mechanistisch inzicht gegeven in de chemopreventieve eigenschappen van
5-ASA en UDCA. Wij veronderstellen echter dat het identificeren van genen
waarvan de activiteit wordt beïnvloed in darmslijmvlies van CU patiënten een
beter inzicht zal geven in de mechanismen waarop deze middelen ingrijpen op het
ontstaan van een maligniteit.

1) Het chemopreventieve vermogen van 5-ASA en UDCA bij CU bepalen door het
effect van behandeling met deze middelen op het aantal ACF, hun grootte en het
percentage met dysplasie te bestuderen.
2) Mechanistisch inzicht verkrijgen in de chemopreventieve eigenschappen van
5-ASA en UDCA door middel van genoom-brede micro-array analyse van mRNA
expressie in normaal darmslijmvlies van CU patiënten voor en na behandeling.
3) Het inzicht in de eerste stappen van de colorectale carcinogenese vergroten
door genoom-brede micro-array analyse van mRNA expressie in dysplastische ACF
en normaal darmslijmvlies van CU patiënten.

In deze pilot-studie zullen de patienten door middel van randomisatie in 3
behandelgroepen worden verdeeld: placebo (n=15), 5-ASA (n=15) en 5-ASA + UDCA
(n=15). De behandeling zal gedurende 12 maanden plaatsvinden in een
dubbel-blinde opzet. Tijdens colonoscopie bij aanvang van de studie en na 12
maanden behandeling zal het aantal, de grootte en de endoscopische
eigenschappen van ACF in het rectum en sigmoid worden bepaald middels
"high-magnification chromoendoscopy". Tijdens colonoscopie bij aanvang van de
studie, bij een sigmoïdoscopie na 6 weken en een colonoscopie na 12 maanden
behandeling zullen in het rectum biopten genomen worden van normale mucosa.
Tijdens colonoscopie na 12 maanden behandeling zullen biopten genomen worden
van ACF, indien aanwezig. Voor bepaling van het mRNA expressie patroon van
dysplastische ACF, zullen de afwijkende crypten geïsoleerd worden uit het
omliggende normale slijmvlies en stroma door middel van *laser capture
microdissection* (LCM). Genoom-brede mRNA expressie zal worden gemeten met
behulp van Affymetrix GeneChips. Van een deel van de genen, die volgens
microarray analyse verschillen in mRNA expressie als gevolg van de behandeling
en/of neoplastische transformatie, zal worden nagegaan of dit wordt bevestigd
met real-time RT-PCR.

Er zijn drie onderzoeksgroepen: 1) Deze groep krijgt 5-ASA 4g (4 sachets van 1000mg) per dag en UDCA tabletten van 500mg in een dosis van 20-30mg/kg per dag. 2) Deze groep krijgt 5-ASA 4g (4 sachets van 1000mg) per dag en een placebo van UCDA tabletten van 500mg in een dosis van 20-30 mg/kg per dag 3) Deze groep krijgt van beide middelen een placebo

De weinig voorkomende en reversibele vermindering van de nierfunctie door het
gebruik van 5-ASA zal regelmatig worden gecontroleerd. Hiertoe zal vijf maal
bloed worden afgenomen; één maal ter controle van de inclusie-criteria en vier
maal tijdens het gebruik van de medicatie.
De proefpersonen zullen vier keer een aantal vragen beantwoorden tav hun
welbevinden.
Patienten dienen in verband met deze studie zes maal extra naar het ziekenhuis
te komen; 1 maal voor screening en informed consent, 2 keer voor een
endoscopisch onderzoek, 1 keer alleen voor bloedonderzoek en 2 keer om inname
van studiemedicatie te controleren en studiemedicatie te ontvangen.

Een colonoscopie en simoïdoscopie zijn over het algemeen veilige onderzoeken.
De weinig voorkomende complicaties nemen niet toe door het tellen van ACF of
het nemen van biopten.