P-glycoproteïne en Amyloïd in M. Alzheimer

De ziekte van Alzheimer (ZvA) is de meest voorkomende vorm van dementie. Een
eeuw na de eerste presentatie door Alois Alzheimer, is de pathogenese van deze
ziekte nog niet bekend. Er zijn meerdere hypothesen, waarvan de amyloid
hypothese de meeste aanhang vindt.
In de amyloid hypothese staat het beta-amyloid (Aβ) centraal. Aβ is een van de
producten als gevolg van proteolytische splitsing van het grotere amyloid
percursor proteine (APP). APP en Aβ komen vrijwel in elke cellijn voor, maar de
functie ervan is niet bekend.
Aangezien Aβ een fysiologisch eiwit is, is het niet waarschijnlijk dat het
eiwit op zich leidt tot de ziekte van Alzheimer. Een verhoogde productie of
verminderde afbraak/transport en daardoor stapeling kan uiteindelijk wel leiden
tot de extracellulaire amyloid plaque zoals gevonden bij de ZvA. Aanwijzend
hiervoor zijn de studies bij genetisch bepaalde ZvA. Bij zowel mutaties van het
APP als presenile 1 en 2 (PS1 en PS2) is er namelijk sprake van een verhoogde
Aβ productie, welke tot accumulatie in plaques leidt.
De Aβ homeostase wordt op meerdere niveaus gereguleerd. Zo is er perifere en
centrale productie van Aβ, en indien er geen degradatie of aggregatie
plaatsvindt ook van transport over de bloedhersenbarrière (BHB). Het transport
over de BHB verloopt deels volgens passieve *bulk flow* en voor een ander deel
actief via transporters.
Een van deze ABC-transporters is het P-glycoproteine (P-gp). P-gp beschermt
onder andere tegen (niet-)lichaamseigen stoffen en functioneert als een
transporter in weefsels met een excretoire en/of barrière functie, zoals darm,
lever, nier en BHB. In het centraal zenuwstelsel wordt P-gp voornamelijk in het
endotheel gevonden. Recentelijk hebben Lam et al. aangetoond dat P-gp als een
uitstroompomp voor Aβ functioneert. Vogelgesang et al. heeft een inverse
correlatie tussen P-gp en cerebrale Aβ bij niet-dementerende ouderen
aangetoond. Kortom, een verlaagde P-gp concentratie zou wel eens de verklaring
voor de stapeling van Aβ in ZvA kunnen zijn.
Het P-gp is om twee redenen interessant. Ten eerste, de P-gp expressie kan
variëren al naar gelang het polymorfisme. Derhalve een verklaring gevend voor
interindividuele verschillen van ontvankelijkheid voor een verlaagde P-gp
expressie en een mogelijk hogere Aβ concentratie. Ten tweede, kan P-gp
farmacologisch gemoduleerd worden. Zo is bekend dat de functie van P-gp
verlaagd of geblokkeerd kan worden door farmaca als cyclosporine A, verapamil,
erythromycine, fluoxetine, HIV protease inhibitoren en enkele statinen.
Interessanter is het feit dat de functie ook verhoogd kan worden door farmaca
zoals dexamethason, morfine, rifampicine en St. Jan*s kruid en daardoor een
mogelijk verlaagde concentratie van Aβ. In een studie van Loeb et al. werd een
positief effect van rifampicine en doxycycline op een cognitieve schaal na 6 en
12 maanden gevonden. Door de auteurs werd een andere hypothese van het
positieve effect gehanteerd. Maar mogelijkerwijs hebben zij het eerste bewijs
geleverd dat modulatie van P-gp leidt tot een klinisch minder snelle
achteruitgang bij de ZvA.

Doelstellingen
• Vergroten van de kennis tav de rol van P-gp in de pathofysiologie van de ZvA.
• Het mogelijk maken van een in vivo methode, middels positron emissie
tomografie, voor de mate van P-gp functie en de Aβ concentratie ter bepaling
van het risico bij patiënten met geïsoleerd geheugenverlies voor het krijgen
van de ZvA

Om onze hypothese te toetsen zullen we gebruik maken van positron emissie
tomografie (PET) en de radiotracers 11C-verapamil en N-methyl-11C-2-(4*-
methylaminophenyl)-6-hydroxybenzothiazole of simpelweg Pittsburgh Compound B
(PIB) om respectievelijk de expressie van P-gp en concentratie van Aβ te
bepalen. Om regionale correlaties op grond van de hersenanatomie te kunnen
maken zal er voorafgaand ook een H215O PET worden vervaardigd. Elke patiënt
krijgt eenmalig een drietal PET scans. Allereerst zal er een H215O PET scan
worden vervaardigd. Gevolgd door respectievelijk een 11C-PIB scan en een week
later een 11C-verapamil scan. Deze volgorde zal worden aangehouden om eventuele
beïnvloeding van de P-gp pomp door verapamil en daardoor mogelijk ook de te
meten concentratie Aβ te voorkomen.

Zoals reeds eerder beschreven is een te verwachten risico op onderhuidse
bloeding middels geprotocolliseerd werken verminderd tot een zeer acceptabel
niveau. Uit ervaring is gebleken dat de belasting aan een dergelijk onderzoek
bij patiënte n met de ziekte van Alzheimer acceptabel is.