Een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd, fase II onderzoek ter beoordeling van de werkzaamheid en de veiligheid van RP101 in combinatie met gemcitabine, toegediend als eerstelijnsbehandeling aan patiënten met niet-resecteerbaar, lokaal gevorderd of metastatisch pancreas adenocarcinoom

Vroege detectie van pancreaskanker is moeilijk, en de meeste patiënten hebben
een metastatische of een niet-resecteerbare ziekte op het moment van diagnose.
Patiënten met niet-resecteerbare pancreaskanker hebben een gemiddelde
overleving van 6 maand en 98% van de patiënten met pancreaskanker sterven aan
deze ziekte. Toediening van gemcitabine is momenteel de standaardbehandeling
van lokaal gevorderd of metastatisch pancreas adenocarcinoom. De behandeling
met enkel gemcitabine, echter, resulteert slechts zelden in een verlenging van
de overleving. Om die reden werden en worden er verscheidene klinische studies
uitgevoerd met andere antikanker actieve bestanddelen en combinaties van
antikanker actieve bestanddelen.
RP101 is een nucleoside analoog, beter gekend als
(E)-5-(2-bromovinyl)-deoxyuridine (BVDU) en werd oorspronkelijk ontwikkeld as
een antiviraal geneesmiddel en is een effectieve behandeling tegen herpes
zoster. Recente studies hebben RP101 geïdentificeerd als een effectief actief
bestanddeel tegen chemoresistentie (tumorcellen die resistent worden tegen
chemotherapie). Wanneer RP101 gecombineerd werd met verschillende
chemotherapeutische actieve bestanddelen, werd de in vitro-groei van
tumorcellen meer geïnhibeerd dan wanneer de chemotherapeutische actieve
bestanddelen alleen werden toegediend. Dit effect werd bevestigd in in
vivo-studies bij ratten met tumoren. De ratten die RP101 toegediend kregen als
co-behandeling vertoonden een significant kleinere tumorgroei dan onbehandelde
controle-ratten of ratten die behandeld waren met enkel een cytotoxisch
geneesmiddel. RP101 werd in toxicologische studies onderzocht in verschillende
dieren.
RP101 werd bestudeerd in verscheidene vroege stadia klinische studies in
oncologie. In een pilootstudie met 13 patiënten met pancreaskanker, kregen de
patiënten 500 mg RP101 toegediend gedurende 10 dagen in 28 dagen-cycli samen
met gemcitabine en cisplatine. De gemiddelde overleving was 447 dagen. Dit is
een significante hogere overleving dan de gemiddelde overleving van 186 dagen
bij een historische controlegroepn behandeld met enkel chemotherapie.
Gebaseerd op de veelbelovende resultaten van deze pilootstudie werd een
dosis-bepalende studie geleid om de optimale dosis van RP101 in combinatie met
gemcitabine, voor de behandeling van pancreaskanker, te bepalen.
De meest voorkomende neveneffecten waren misselijkheid, vermoeidheid, braken,
neutropenie, anorexia en koorts ; toxiciteiten die consistent zijn met die van
gemcitabine. Er was geen toename van de neveneffecten bij stijgende dosissen
RP101.
Farmacokinetische analyse suggereerden dat de gemiddelde RP101-gehaltes
disproportioneel stegen wanneer de dosis verdubbeld werd en dat de gemcitabine
bloedgehaltes stijgen met een toenemende RP101-dosis.
Wanneer alle dosisgroepen gecombineerd werden, bedroeg de 6-maandoverleving 68%
en de 12-maandoverleving 39%. De gemiddelde overleving voor de 22 patiënten in
deze studie was 9,3 maand, wat een significante verhoging is vergeleken met de
overleving van 6 maand wanneer gemcitabine alleen werd toegediend.
De combinatie van RP101 met gemcitabine is veelbelovend en is het waard om nog
nader bestudeerd te worden voor de behandeling van geavanceerde pancreaskanker.

Doelstellingen:

Primaire doelstelling:
* Het vergelijken van totale overlevings (overall survival, OS) verdelingen van
RP101 en gemcitabine met placebo en gemcitabine bij patiënten met
niet-resecteerbaar, lokaal gevorderd of metastatisch pancreasadenocarcinoom

Secundaire doelstellingen:
* De vergelijking van progressievrije overleving (progression-free survival,
PFS) tussen de twee behandelingsgroepen
* De vergelijking van de twee behandelingsgroepen met betrekking tot de
algehele tumorresponscijfers (overall tumor response rates, ORR), wat de som is
van de complete respons [CR] en partiële respons [PR] cijfers zoals beoordeeld
door de Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) bij patiënten met
een meetbare ziekte bij baseline.
* De vergelijking van de twee behandelingsgroepen met betrekking tot
ziektecontrolecijfers, wat de som is van CR-, PR- en stabiele ziekte- (stable
disease, SD-) cijfers zoals beoordeeld volgens RECIST bij patiënten met
meetbare ziekte bij de baseline
* De vergelijking van de CR-cijfers tussen de twee behandelingsarmen
* De beoordeling van CA 19-9 niveaus als marker van ziekterespons
* De vergelijking van verandering in ECOG performance status tussen de twee
behandelingsgroepen
* De beoordeling van de veiligheid van RP101

Dit is een fase II, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek
bij patiënten met niet-resecteerbaar, lokaal gevorderd of metastatisch
pancreasadenocarcinoom.
De studie zal uitgevoerd worden met 153 patiënten, bij ongeveer 55 centra in de
Verenigde Staten, West-Europa, Oost-Europa en Latijns-Amerika.
De patiënten worden in een verhouding van 2:1 radom toegewezen aan
respectievelijk RP101+gemcitabine (onderzoekgroep) tegenover
placebo+gemcitabine.

Hiervoor verwijzen wij graag naar de studie flowchart in het protocol pagina 8 tem 11.

Het innemen van de reguliere medicijnen of supplementen tezamen met de
onderzoekstabletten en gemcitabine kan de kans op ongewenste bijwerkingen
verhogen, en ook de werking van de onderzoekstabletten en gemcitabine
veranderen, of de werking van de reguliere medicijnen of supplementen
veranderen. Het risico hangt af van de dosis van het reguliere medicijn dat
elke dag ingenomen wordt, en hoe lang de onderzoekstabletten en gemcitabine
ingenomen worden in combinatie met de reguliere medicijnen.
Bloedmonsters zullen worden afgenomen tijdens dit onderzoek. Een naald wordt in
een ader in de arm ingebracht en een bloedmonster wordt afgenomen. Ofschoon een
bloedafname meestal voldoende is, kan een tweede noodzakelijk zijn indien de
eerste niet succesvol is. Het afnemen van bloedmonsters kan flauwvallen of
duizeligheid veroorzaken, en enige pijn en/of vorming van blauwe plekken kan
voorkomen op de plaats op de arm waar het bloed werd afgenomen. In zeldzame
gevallen kan een infectie optreden.
Er kunnen stralingsrisico's verbonden zijn aan de röntgenfoto of de CT-scan.
Van de straling van dit onderzoek wordt niet verwacht dat deze risico's sterk
worden verhoogd, maar de exacte toename van dergelijke risico's is onbekend.
Voor de meeste mensen is er geen gevaar verbonden aan het ondergaan van een MRI
scan. Een MRI kan echter zeer gevaarlijk zijn indien bepaalde voorwerpen of
apparatuur in het lichaam geïmplanteerd zijn, zoals een pacemaker, een
insulinepomp, oorimplantaat, gewrichtsprothese, permanent gebit, of
munitieresten.
Er kunnen risico's of bijwerkingen geassocieerd zijn met RP101 en gemcitabine
die op dit moment niet bekend zijn. In eerdere studies met RP101 en gemcitabine
waren de meest voorkomende bijwerkingen misselijkheid, braken, moeheid, koorts,
verminderde eetlust en gewichtsverlies. Deze geneesmiddelen kunnen ook leiden
tot veranderingen in het bloed (afgenomen aantal witte bloedcellen, rode
bloedcellen en bloedplaatjes). Afname van witte bloedcellen kan het risico op
het oplopen van een infectie verhogen. Andere bijwerkingen van gemcitabine
omvatten zwelling van het gelaat, de handen en de voeten; griepachtige
verschijnselen; sufheid; pijnlijke mond; diarree; obstipatie en dunner worden
van het haar.
Vanwege mogelijke geneesmiddelreacties mag de patiënt niet deelnemen aan dit
onderzoek indien hij allergisch of overgevoelig is voor gemcitabine of RP101.
Sommige dingen die gebeuren tijdens een allergische reactie zijn:
* huiduitslag
* moeite hebben met ademhalen
* piepende ademhaling
* plotselinge daling van de bloeddruk
* zwelling rond de mond, de keel of de ogen
* snelle hartslag
* zweten