Een dubbel-blind, gerandomiseerd, placebo-gecontroleerd, cross-over, single center onderzoek om de effecten van desmopressine (dDAVP) en CRH op de hypofyse-bijnier-as (HPA- of stress-as) bij gezonde vrijwilligers vast te stellen vast te stellen.

Arginine vasopressine (AVP) is samen met Corticotrophin-Releasing Hormone (CRH)
een van de hoofdregulatoren van de hypothalamus-hypofyse-bijnier (HPA) as.
HPA-as hyperactiviteit is een belangrijke biologische afwijking gevonden bij de
depressieve stoornis (Barden et al, 1995), in het bijzonder bij patienten met
melancholische depressie. Veel patienten lijken ook slecht te reageren op de
beschikbare antidepressiva (Dinan et al, 1994). AVP en CRH spelen een
synergistische rol in adrenocorticotrophic (ACTH) aftgifte uit de hypofyse en
gevolglijke cortisol afgifte uit de bijnier. AVP op zichzelf is een zwakke
stimulus voor ACTH afgifte, maar versterkt de stimulatoire effecten van CRH.
Bij depressie wordt volgehouden hypercortisolemie gevonden en lijkt AVP hierbij
een rol te spelen (Von Bardeleben et al, 1988). Dinan et al. heeft waargenomen
dat een verlaagde sensitiviteit voor CRH bij depressie kan worden verminderd
door CRH met desmopressin (dDAVP), -een synthetische vorm van AVP, te
combineren. Dit suggereert dat HPA-as regulatie bij depressie verschuift
primaire CRH regulatie naar predominante AVP regulatie (Dinan et al, 1999,
Dinan et al, 2004). De *vasopressine 3* (V3) receptor (wat ook wel als de V1b
receptor bekendstaat) is de hoofdbindingsplaats van AVP op de hypofyse. Daarom
zou een V3 receptor antagonist HPA-as regulatie kunnen normaliseren en een
therapeutisch effect kunnen hebben bij een deel van de depressieve patienten.

Organon ontwikkelt momenteel potentiele V3-receptor-antagonisten. De
ontwikkeling van zulke V3-R-antagonisten kunnen baat hebben bij een betrouwbare
functietest van de vasopressinerge aansturing en de effecten hiervan op de
HPA-as bij de mens. Een dergelijke functietest zou gebruikt kunnen worden om
verstoorde vasopressinerge aansturing bij verschillende patientengroepen te
karakteriseren. Ook kunnen de effecten van geneesmiddelen die op dit systeem
ingrijpen onderzocht worden bij gezonde vrijwilligers en patienten. Op basis
van de literatuur lijkt het toedienen van de synthetische AVP analogon dDAVP,
gecombineerd met CRH, als functietest voor dit doel het meest belovend.

Het ontwikkelen en valideren van een dergelijke functietest (bij wijze van
cross-validatie) zal eerst bij een gezonde populatie worden uitgevoerd (normale
HPA-as functie - gezonde vrijwilligers) en vervolgens bij een *positieve*
populatie (HPA-as hyperactiviteit bij patienten met een verhoogde AVP
activiteit bv. melancholische depressie Dinan et al, 1999; Dinan et al, 2004).
De optimale functietest zal in dit geval in staat zijn melancholische depressie
van gezonde vrijwilligers te onderscheiden.

In Organon 291002 *Part I*, werden zowel ACTH en cortisol afgifte als
veiligheid tijdens een oplopend infuus en bolus injectie met dDAVP onderzocht.
De data uit dit onderzoek en de data uit de literatuur (Dinan et al. 1999,
2004) wezen echter erop dat een functietest bestaand uit alleen dDAVP de
gezonde vrijwilligers en depressieve patienten met AVP hyperactiviteit niet
voldoende van elkaar zou kunnen onderscheiden. CRH kan daarom gebruikt worden
om een dergelijke functietest te optimaliseren.

De test kan op 2 manieren geoptimaliseerd worden:
(1) AVP en CRH spelen een synergistische rol bij de afgifte van ACTH uit de
hypofyse en gevolglijke afgifte van cortisol uit de bijnier. Theoretisch kan
een relatief CRH-gebrek dDAVP weerhouden van het uitoefenen van een maximaal
effect. Additie van een kleine hoeveelheid CRH tegelijk met dDAVP zou daarom de
variabiliteit in ACTH/cortisol respons tijdens een dDAVP functietest kunnen
verkleinen. Door variabiliteit te verkleinen, kan het onderscheidingsvermogen
van een dergelijke functietest worden vergroot.

(2) In plaats van een simultane functietest (dDAVP gecombineerd met een kleine
hoeveelheid CRH) kan een onderscheidende functietest ook bestaan uit dDAVP en
een (hoge) dosering CRH toegediend op twee verschillende tijdspunten. De
ACTH/cortisol afgifte door deze twee onderdelen van een functietest kan
vervolgens ook gebruikt worden om de HPA as functie van gezonde vrijwilligers
en depressieve patiewnten van elkaar te onderschiden.

Het huidige protocol zal data verschaffen waarmee deze hypotheses kunnen worden
onderzocht.

Primaire doelen:
1) Beschrijven van de PD effecten van een 100 µg hCRH injectie op plasma ACTH
and serum cortisol, met en zonder injectie van 10 µg dDAVP 2 uur eerder.
Onderzoek van de PK-PD verhouding (*Block B*). De uitkomst zal worden gebruikt
om een optimale (bolus) dosering van hCRH vast te stellen voor toekomstig
gebruik in een functietest bestaande uit dDAVP gevolgd door hCRH (*Block A*).
2) Beschrijven van de PD effecten van dDAVP gecombineerd met verschillende
hoeveelheden hCRH op plasma ACTH en serum cortisol. Onderzoek van de PK-PD
verhouding. De uitkomst zal worden gebruikt om vast te stellen of additie van
een kleine hoeveelheid hCRH de variabiliteit van ACTH/cortisol kan verkleinen
wanneer 10 µg dDAVP wordt teogediend. Verder zal worden onderzocht hoe
gemiddelde (maximum) ACTH/cortisol response verandert wanneer 10 µg dDAVP samen
met kliene hoeveelheden hCRH wordt toegediend (*Block B*).
3) Bescrijving van PK van dDAVP en hCRH.

Secondary objectives:
1) evaluate the safety of dDAVP and hCRH injections
2) to bank DNA, extracted from blood samples, for future association studies of
genotype with the pharmacokinetic, pharmacodynamic and safety characteristics
obtained in this trial
3) to obtain results of questionnaires on mood, anxiety state and personality
structure for future analysis of these psychological characteristics in
relation to HPA axis sensitivity.

Dubbel-blind, gerandomiseerd, placebo-gecontroleerd, cross-over

Het experiment maakt gebruikt van bekende geneesmiddelen die al veelvuldig zijn
onderzocht en waarvan bekend is dat de risico's gering zijn. De belasting voor
de deelnemers bestaat met name uit bloedafnames en vochtrestrictie. De
bloedafnames blijven binnen de normen van de bloedbank en zijn derhalve van
geringe belasting.