Een blind, gerandomiseerd, placebogecontroleerd onderzoek bij patiënten geïnfecteerd met hepatitis C van genotype 1 ter evaluatie van de werkzaamheid, veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetiek van herhaalde doses TMC435350 met of zonder peginterferon alfa-2a en ribavirine.

Het hepatitis C-virus (HCV) is wereldwijd een van de belangrijkste oorzaken van
leverziekte en vormt het onderwerp van veel medisch onderzoek. Naar raming
zouden 170 miljoen mensen (dat is 3% van de wereldbevolking) geïnfecteerd zijn
met HCV. Meer dan 50% van de HCV-infecties wordt chronisch van aard.
Dit kan de oorzaak zijn van de ontwikkeling van leverfibrose, cirrose en
occasioneel een hepatocellulair carcinoom. Een chronische HCV-infectie is de
belangrijkste oorzaak van leverinsufficiëntie die noopt tot een
levertransplantatie.
De huidige behandelingen van HCV zijn gebaseerd op peginterferon alfa-2a
(PegIFN-*), in combinatie met ribavirine (RBV). Deze combinatietherapie leidt
bij ongeveer 80% van de patiënten met een infectie met HCV met genotypes 2 en 3
en bij ongeveer 45% van de personen met een infectie met HCV met genotype 1 tot
een blijvende virologische respons. Naast de beperkte werkzaamheid op HCV van
genotype 1, heeft de combinatietherapie belangrijke bijwerkingen en wordt ze
door sommige patiënten slecht verdragen. Belangrijke bijwerkingen omvatten
griepachtige symptomen, hematologische afwijkingen en neuropsychiatrische
symptomen.
In recente klinische studies met nieuwe experimentele geneesmiddelen die
rechtstreeks op het viraal gecodeerde protease inwerken, werd aangetoond dat
significante dalingen van de virale belasting met HCV kunnen worden bereikt met
korte kuren van een monotherapie of bij toediening ervan naast een
combinatietherapie met PegIFN + RBV. Er bestaat een behoefte aan
HCV-inhibitoren zonder de nadelen van de huidige HCV-behandeling, zoals
bijwerkingen, een beperkte werkzaamheid, het ontstaan van resistentie en een
gebrekkige therapietrouw.
Leadoptimalisatie heeft tot nieuwe moleculen met een lage EC50 geleid,
waaronder TMC435350. TMC435350 bleek in enzymatische in vitro-tests en tests
van de HCV-replicatie met behulp van het cellulaire replicamodel een remmer van
de HCV NS3/NS4A-proteasewerking te zijn. TMC435350 heeft in vitro een EC50 op
de HCV-replicatie van 8 nM (6 ng/ml) in de humane hepatoom cellijn
(Huh7)-Luc-cellijn, ontworpen met een genotype 1 HCV- replicasequentie.

Primaire doelstellingen:
- bepalen van de dosisafhankelijkheid van het antivirale effect van TMC435350
tijdens 1 week monotherapie bij HCV patiënten die nog niet eerder behandeld
geweest zijn.
- bepalen van de dosisafhankelijkheid van het antivirale effect van TMC435350
in 3 of 4 weken durende combinatietherapie met PegIFNalfa-2a en ribavirine bij
HCV patiënten die nog niet eerder behandeld geweest zijn.

Secundaire doelstellingen:
- bepalen van de doeltreffendheid en veiligheid van twee geselecteerde
dosissen van TMC435350 gedurende 4 weken, toegediend in combinatie met
PegIFN*-2a en RBV aan behandelingservaren deelnemers met een HCV-infectie
(niet-responders of hervallers na een eerdere op IFN gebaseerde behandeling,
die de anti-HCV-behandeling niet hadden stopgezet wegens bijwerkingen [AE*s]);
- bepalen van de frequentie, kinetische en genetische eigenschappen van een
virale doorbraak van HCV tijdens een monotherapie en combinatietherapie; de
genetische eigenschappen van een virale doorbraak zullen ook worden bepaald
tijdens een SoC-behandeling;
- bepalen van de snelle virologische respons (rapid virologic response of RVR)
bij de deelnemers van week 4 tot en met week 24 (na 20 weken SoC-behandeling)
of week 48 (na 44 weken SoC-behandeling), met het oog op de bepaling van de
incidentie van een blijvende virologische respons (sustained virologic response
of SVR) op deze tijdstippen en tijdens een observatieperiode van 24 weken
zonder behandeling;
- bestuderen van de potentiële geneesmiddel-geneesmiddelinteractie van
TMC435350 met RBV.

96 behandelingsnaïeve en 24 behandelingservaren deelnemers (niet-responders op
een eerdere IFN-gebaseerde therapie of hervallers die de anti-HCV-therapie niet
hadden stopgezet wegens bijwerkingen [AE*s]) met een chronische infectie met
HCV van genotype 1 zullen in deze studie worden opgenomen. Bovendien zullen met
HCV geïnfecteerde deelnemers die aan de studie met TMC435350-TiDP16-C101 hebben
deelgenomen, worden ondergebracht in een open panel met een dosis die al eerder
veilig en doeltreffend is gebleken.
De studie zal bestaan uit een screeningperiode van maximum 6 weken, een
behandelingsperiode met TMC435350 of placebo gedurende 4 weken, een
daaropvolgende behandelingsperiode van maximum 44 weken met SOC-behandeling,
zoals voorzien door de opdrachtgever (nl. Pegasys® en Copegus®), en een
post-SoC- opvolgingsperiode van 24 weken.

Een eerste cohort van 48 behandelingsnaïeve deelnemers zal willekeurig worden gespreid over een laaggedoseerde behandeling of placebo. Deze cohort zal gelijkelijk worden verdeeld over de Panels A en B. In deze eerste cohort zal elk panel twee dosisgroepen van TMC435350 omvatten (25 of 75 mg; telkens n = 9 deelnemers) en één placebogroep (n = 6 deelnemers). Deelnemers aan Panel A zullen gedurende 7 dagen worden behandeld met een monotherapie met TMC435350 of placebo. Deze 7 dagen durende periode van monotherapie zal worden gevolgd door een periode van 21 dagen met een gecombineerde tritherapie, waarbij TMC435350 of placebo worden toegediend in combinatie met PegIFN>-2a (Pegasys®) en RBV (Copegus®). Deelnemers in Panel B zullen gedurende 4 weken met de gecombineerde tripletherapie worden behandeld. Regels voor de stopzetting van de behandeling wegens dosisbeperkende toxiciteit en definities voor de bepaling van een mogelijke >Maximum Tolerated Dose> (MTD) werden gedefinieerd. Data Review Meetings met de hoofdonderzoeker zullen door de opdrachtgever worden georganiseerd vóór de dosisverhoging, als volgt: na een zorgvuldige blinde beoordeling van de veiligheid, de tolerantie en in de mate van het mogelijke de farmacokinetische gegevens in de cohort met een lage dosis na de eerste week, zal een volgende cohort met 24 behandelingsnaïeve deelnemers worden gerandomiseerd met het oog op een behandeling met een middelmatige dosis (200 mg) of placebo. Deze cohort zal eveneens gelijkelijk worden verdeeld over de Panels A en B. In deze tweede cohort zal elk panel bestaan uit één dosisgroep met TMC435350 (200 mg, n = 9 deelnemers) en één placebogroep (n = 3 deelnemers). De gecombineerde behandeling met PegIFN>-2a en RBV in de Panels A en B zal worden uitgevoerd zoals beschreven voor de eerste cohort. Na een zorgvuldige geblindeerde beoordeling van de veiligheid, de tolerantie en de farmacokinetische gegevens na het beëindigen van de cohort met middelmatige dosis, zal een derde cohort met 24 behandelingsnaïeve deelnemers worden gerandomiseerd met het oog op de behandeling met een hoge dosis (400 mg) of placebo. Dit cohort zal opnieuw gelijkelijk worden verdeeld over de Panels A en B. In deze derde cohort zal elk panel bestaan uit één dosisgroep met TMC435350 (400 mg of de uiteindelijk geselecteerde dosis op basis van de veiligheid en farmacokinetische gegevens, maar niet meer dan 400 mg; n = 9 deelnemers) en één placebogroep (n = 3 deelnemers). De gecombineerde behandeling met PegIFN>-2a en RBV in de Panels A en B zal worden uitgevoerd zoals beschreven voor de eerste cohort. Na een geblindeerde beoordeling van de veiligheid en farmacokinetische gegevens in de cohort van behandelingsnaïeve deelnemers met de hoogste dosis na de eerste week, zullen de 24 behandelingservaren deelnemers (niet-responders of hervallers) willekeurig worden verdeeld over twee dosisgroepen met TMC435350 (200 mg of 400 mg, of de uiteindelijk geselecteerde dosis op basis van de veiligheid, tolerantie en farmacokinetische gegevens, maar niet meer dan 400 mg; telkens n = 9 deelnemers) of placebo (n = 6 deelnemers) in Panel C. Deze deelnemers zullen gedurende 28 dagen worden behandeld met een gecombineerde tripletherapie. De randomisatie in deze cohort zal worden gestratificeerd voor eerdere hervallers en niet-responders. Bovendien zullen 10 met HCV geïnfecteerde, niet-reagerende of hervallen deelnemers die hebben deelgenomen aan de studie met TMC435350-TiDP16-C101, in deze laatste cohort worden opgenomen. Al deze deelnemers zullen gedurende 28 dagen worden behandeld met de gecombineerde tritherapie, met inbegrip van een actieve behandeling met TMC435350 in een dosis van 400 mg (of de uiteindelijk geselecteerde dosis op basis van de veiligheid, tolerantie en farmacokinetische gegevens, maar niet meer dan 400 mg), in combinatie met RBV en PegIFN>-2a na de veilige beëindiging van de dosis van 400 mg in Panel B. Na iedere 28 dagen durende behandelingsperiode zal aan de deelnemers kosteloos een standaardbehandeling (Standard of Care of SoC) met PegIFN>-2a (Pegasys®) en RBV (Copegus®) worden voorgesteld tot week 48 (of week 24), afhankelijk van de virologische respons tijdens de initiële 20 weken durende behandeling.

Beschrijf de belasting en risico voor de proefpersonen in het kader van het
onderzoek zoals het aantal bloedafnames, het aantal bezoeken bij de
arts/onderzoeker, lichamelijk onderzoek, het aantal en soort vragenlijsten
en/of dagboekjes, lichamelijk of psychisch ongemak, mogelijke schadelijke
bijwerkingen van de behandeling.

- Aantal bloedmonsters:
Panel A: 199 - 3.9 ml per sample
Panel B-C-D: 198 - 3.9 ml per sample
Bij drop out: 20 bloedmonsters; 4,4ml per sample.
- Aantal bezoeken aan de arts: 46
- Lichamelijk onderzoek: 14
- Risico's: Bij gezonde personen werden volgende bijwerkingen gemeld (zij
kregen ofwel placebo ofwel het onderzoeksgeneesmiddel): dunne ontlasting,
diarree, winderigheid, zwaarhoofdigheid, frequente stoelgang, lichthoofdigheid,
slaperigheid. Verder werd een lichte en voorbijgaande roodheid van de huid na
rechtstreekse blootstelling aan de zon gemeld bij drie proefpersonen die ofwel
TMC435350 of placebo kregen.
Andere risico's: gevoeligheid van de huid voor de zon; huiduitslag; gekende
bijwerkingen van de standaardbehandeling; mogelijke risico's bij een
bloedafname.
- Rechtvaardiging van het onderzoek: Tijdens de studie zal de patiënt
nauwlettend medisch opgevolgd worden. Na de 'experimentele' periode van 28
dagen (waarvan 21 dagen in combinatie met de standaardbehandeling), wordt de
standaardbehandeling voor HCV gegeven tot week 24 of 48 (afhankelijk van de
respons).