Een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd, multicentrisch, oriënterend fase-II-pilotonderzoek van 150 mg atacicept subcutaan toegedient in combinatie met rituximab bij proefpersonen met reumatoïde artritis.

Reumatoïde artritis is een chronische ontstekingsziekte van de gewrichten met
onbekende oorzaak. Bepaalde mechanismen die tot gewrichtsontsteking leiden,
worden steeds beter begrepen en uit wetenschappelijk onderzoek naar reumatoïde
artritis blijkt dat B cellen een belangrijke rol spelen bij het onderhouden (en
mogelijk het ontstaan) van de ontstekingsactiviteit in het weefsel van de
gewrichten (synovium). Het remmen van deze B cel populatie zou een gunstig
effect op dit onstekingsproces kunnen hebben, met uiteindelijk vermindering van
de ontstekingsactiviteit, pijn, zwelling en destructie van de gewrichten.
Atacicept, een recombinant eiwit die twee factgoren (BLyS en APRIL) die zorgen
voor de uitrijping van B cellen in het beenmerg remt, zou een rol kunnen spelen
in het onder controle houden van gewrichtsontsteking.

Primaire doelstelling:
* Het beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van een
combinatiebehandeling met atacicept en rituximab bij proefpersonen met actieve
reumatoïde artritis die een herbehandeling met rituximab krijgen.
Secundaire doelstellingen:
* Het evalueren van het effect van een combinatiebehandeling met atacicept en
rituximab op de spiegels van perifere bloed-B-cellen in de loop van de tijd.
* Het verkrijgen van meer informatie over het effect van een
combinatiebehandeling met atacicept en rituximab op biomarkers die het
werkingsmechanisme van deze middelen en de ziekteactiviteit weergeven.
* Het typeren van het farmacokinetische (FK) profiel van atacicept en rituximab
wanneer deze middelen in combinatie worden gegeven.
* Het vaststellen van mogelijke verbanden tussen genpolymorfismen en
geneesmiddelrespons op genoomschaal en gericht op BLyS, APRIL, BAFF-R, TACI,
BCMA en HLA-DRB1.
* Het onderzoeken van de voorlopige werkzaamheid van een combinatiebehandeling
met atacicept en rituximab vergeleken met alleen rituximab bij de behandeling
van verschijnselen en symptomen bij een populatie proefpersonen met actieve RA
die een herbehandeling met rituximab krijgen.

Dit is een gerandomiseerd, placebogecontroleerd, dubbelblind onderzoek met
proefpersonen met matige tot ernstige actieve RA die voorheen behandeld zijn
met rituximab en kandidaten zijn voor een nieuwe behandelingskuur met
rituximab. Kandidaten voor herbehandeling zijn proefpersonen die eerder op
rituximab reageerden en significante restziekteactiviteit hebben of die na
aanvankelijke respons klinisch achteruitgegaan zijn. Respons op een eerdere
behandelingskuur dient na een observatieperiode van ten minste 16 weken vanaf
de start van de behandeling te zijn geëvalueerd. De eerdere behandelingskuur
met rituximab dient ten minste 24 weken vóór OD1 te zijn gegeven.
Restziekteactiviteit en klinische achteruitgang na aanvankelijke respons worden
gedefinieerd door ziekteactiviteit met minimaal 8 gezwollen gewrichten
(66-gewrichttelling) en 8 gevoelige gewrichten (68-gewrichttelling).
De screening wordt uitgevoerd binnen de 28 dagen vóór onderzoeksdag 1 (OD1),
gedefinieerd als de eerste dag van behandeling met rituximab (cohort 1) of
atacicept/placebo (cohort 2). Nadat schriftelijke geïnformeerde toestemming van
de proefpersonen verkregen is en hun geschiktheid voor het onderzoek bevestigd
is, krijgen de proefpersonen in cohort 1 met een tussenpoos van 2 weken twee
doses rituximab, gevolgd door 28 dagen zonder behandeling, waarna zij in een
verhouding van 2:1 gerandomiseerd worden ingedeeld bij een groep die atacicept
of placebo krijgt. Nadat schriftelijke geïnformeerde toestemming van de
proefpersonen verkregen is en hun geschiktheid voor het onderzoek bevestigd is,
worden de proefpersonen in cohort 2 in een verhouding van 2:1 gerandomiseerd
ingedeeld bij een groep die atacicept of placebo krijgt.
De proefpersonen krijgen 150 mg atacicept of placebo subcutaan eenmaal per week
gedurende 25 weken. Er zijn twee cohorten die van elkaar verschillen in termen
van de starttijd van de behandeling met atacicept/placebo in relatie tot de
behandeling met rituximab. In cohort 1 wordt 4 weken na de laatste infusie van
rituximab met atacicept/placebo begonnen, in cohort 2 9 dagen vóór de eerste
infusie van rituximab.
Cohort 1
Zevenentwintig proefpersonen krijgen een standaarddosis rituximab op OD1 en
OD15. Op OD43 (vier weken na de laatste infusie van rituximab) worden de
proefpersonen gerandomiseerd (2:1) ingedeeld bij een groep die 150 mg atacicept
of placebo eenmaal per week subcutaan krijgt toegediend gedurende 25 weken.
Daarnaast begint de behandeling met atacicept/placebo.
De onderzoeksbeoordelingen van cohort 1 vinden plaats vóór toediening van
rituximab op OD1 en op OD15, en in week 7, 9, 12, 16, 20, 26 en 32. De
follow-up-beoordelingen na de behandeling vinden plaats in week 40, 48, 56 en
64.
Cohort 2
Zevenentwintig proefpersonen worden op OD1 gerandomiseerd (2:1) ingedeeld bij
een groep die 150 mg atacicept of placebo eenmaal per week subcutaan krijgt
toegediend gedurende 25 weken; deze proefpersonen beginnen op OD1 met
atacicept/placebo. De proefpersonen krijgen een standaarddosis rituximab op
OD10 en OD24; de rituximabinfusies worden 2 dagen na de dosis atacicept/placebo
in week 2 (OD8) en week 4 (OD22) gegeven om te voorkomen dat atacicept en
rituximab op dezelfde dag worden toegediend.
De onderzoeksbeoordelingen van cohort 2 vinden plaats vóór toediening van de
dosis op OD1, op OD10 en op OD24, en in week 8, 9, 12, 16, 20 en 26. De
follow-up-beoordelingen na de behandeling vinden plaats in week 34, 42, 50, 58
en 66.
Proefpersonen die zich voortijdig uit het onderzoek terugtrekken dienen ten
tijde van de terugtrekking de beoordelingen gepland voor week 32 (cohort 1) of
week 26 (cohort 2) te ondergaan. Om veiligheidsredenen dienen zij 12 weken na
de laatste dosis onderzoeksmedicatie voor follow-up terug te komen; deze
follow-up bestaat uit de beoordelingen gepland voor week 48 (cohort 1) of week
42 (cohort 2).
De proefpersonen worden na de laatste dosis rituximab ongeveer 60 weken
gevolgd. Proefpersonen bij wie de behandeling wordt gestaakt en alleen
rituximab of alleen atacicept/placebo krijgen, worden na de laatste dosis ten
minste 12 weken gevolgd.

In cohort 1 zullen 27 patienten rituximab ontvangen op studie dag 1 en studie dag 15. Op studie dag 43 (vier weken na de laatste infusie van rituximab) zullen de patienten worden gerandomiseerd om Atacicept of placebo te ontvangen (2:1). Dit wordt 25 weken lang 1 keer per week subcutaan toegedient. In cohort 2 worden 27 patienten om studie dag 1 gerandomiseerd om atacicept of placebo (2:1) te ontvangen. Dit wordt 25 weken 1 keer per week subcutaan toegedient. Rituximab infusie start op studiedag 10 en studiedag 24.

Uit het patienten informatie:

Er worden ongeveer 54 proefpersonen in dit onderzoek opgenomen dat in
verscheidene landen van de Europese Unie wordt uitgevoerd. Als u tot dit
onderzoek wordt toegelaten, neemt u in totaal 65 tot 70 weken (ongeveer 16
maanden) deel. Deze periode is als volgt onderverdeeld:

- Een screeningsperiode van 1 tot 4 weken voorafgaand aan de behandeling
- Een behandelperiode van 25 tot 31 weken (ongeveer 6 tot 7 maanden)
- Na voltooiing van de behandeling een controleperiode die tussen 32 en 40
weken (ongeveer 8 tot 10 maanden) duurt


Bijwerkingen en ongemakken
Zoals bij elke behandeling kunnen er bijwerkingen optreden. Lees de informatie
over bijwerkingen en mogelijke risico's door en wend u tot de onderzoeksarts
als u vragen hebt of u zich zorgen maakt.
Atacicept is goed verdragen toen het middel werd getest bij gezonde mannelijke
vrijwilligers en bij patiënten met reumatoïde artritis, systemische lupus
erythematodes en B-celkanker. De belangrijkste bijwerkingen die werden gemeld,
waren onder andere virale luchtweginfecties (verkoudheid en griep),
vermoeidheid, kortademigheid, verminderde eetlust, misselijkheid en diarree. Er
is echter geen oorzakelijk verband vastgesteld tussen atacicept en deze
symptomen en aandoeningen. Er zijn kortdurende reacties op de injectieplaats
geweest (bloeduitstorting, roodheid en zwelling).
Rituximab kan het vermogen van uw lichaam om infecties te bestrijden
verminderen. Het gebruik van rituximab kan u vatbaarder maken voor infecties of
een bestaande infectie verergeren. Mogelijke risico*s van behandeling met
rituximab zijn onder meer ernstige infecties (waaronder dodelijke infecties),
opleving van hepatitis B, infusiereacties, anafylactische reacties en andere
overgevoeligheidsreacties, en verergering van bestaande hartaandoeningen.
De combinatie van rituximab en atacicept kan tot overmatige onderdrukking van
het afweersysteem leiden, met als gevolg een verhoogd infectierisico.

Mogelijke risico's
Atacicept is een relatief nieuw geneesmiddel. Tot op heden hebben ongeveer 178
proefpersonen (waaronder gezonde vrijwilligers en patiënten met reumatoïde
artritis, systemische lupus erythematodes en B-celkanker) atacicept gekregen in
doses tot 1900 mg, wat veel hoger is dan u in dit onderzoek krijgt. Atacicept
heeft invloed op de aanmaak van immunoglobulinen (antilichamen) en het
afweersysteem, wat tot een verhoogde vatbaarheid voor infecties kan leiden.
Evenals bij andere geneesmiddelen lopen mensen die met atacicept worden
behandeld, risico op allergische reacties of anafylaxie. Tot de symptomen van
een allergische reactie behoren over het algemeen jeuk over het gehele lichaam,
netelroos (galbulten), opvliegers of huiduitslag. Anafylaxie is een zeer
ernstige allergische reactie die gepaard kan gaan met duizeligheid, lage
bloeddruk (bij zeer lage bloeddruk kan bewustzijnsverlies optreden), moeite met
ademhalen en slikken, hartkloppingen, buikpijn en braken. Hierbij is directe
medische behandeling noodzakelijk aangezien ernstige allergische reacties
levensbedreigend kunnen zijn. Als u denkt dat u een allergische reactie hebt,
moet u onmiddellijk het onderzoekspersoneel inlichten.
Procedures die voor het onderzoek worden uitgevoerd, zijn onder andere een
röntgenfoto van de borstkas en standaard bloedonderzoek ter bepaling van
veiligheidsparameters en biologische 'markers'. Aan deze procedures zijn
nauwelijks risico's verbonden.
De standaard röntgenfoto van de borstkas gaat gepaard met een geringe
blootstelling aan straling. De hoeveelheid straling is zeer laag en gelijk aan
de hoeveelheid die u in minder dan 2 weken van natuurlijke bronnen (zoals de
zon) zou krijgen.
Bij elk van de bezoeken in het kader van dit onderzoek wordt bloed afgenomen.
Er worden enkele laboratoriumonderzoeken uitgevoerd (die per bezoek
verschillen). Het is onwaarschijnlijk dat deze hoeveelheden over de gehele
onderzoeksperiode genomen schadelijk voor u zijn. Voor uw veiligheid kan de
onderzoeksarts besluiten vaker bloedonderzoek bij u te laten doen dan alleen
bij de geplande bezoeken. De arts zal het u laten weten als dit nodig is. De
naalden die voor bloedafname worden gebruikt, kunnen plaatselijke pijn,
bloeduitstortingen en zwellingen veroorzaken. Sommige patiënten kunnen ook last
krijgen van een licht gevoel in het hoofd of duizeligheid en in zeldzame
gevallen is er sprake van flauwvallen of een plaatselijke infectie.
ECG's en metingen van de bloeddruk, hartslag en lichaamstemperatuur zijn
veilig; het is onwaarschijnlijk dat hierdoor ongemak wordt veroorzaakt.
In sommige landen behoort een huidtest op tuberculose (TB) tot de
onderzoeksprocedures. Er is een zeer klein risico op ernstige roodheid en
zwelling van de arm bij personen die een eerdere positieve PPD-test
(tuberculine-huidtest) hebben gehad en die herhaaldelijk worden getest. In een
paar gevallen heeft deze reactie zich ook voorgedaan bij personen die niet
eerder waren getest. Bij een farmaceutisch onderzoek als dit kunnen niet alle
risico*s of bijwerkingen worden voorspeld. De reactie op een onderzoek,
geneesmiddel of procedure kan per persoon verschillen. Er kan zich bij u een
bijwerking voordoen of u kunt een risico lopen op symptomen, ziekten en/of
complicaties die niet door de onderzoeksarts of de fabrikant van atacicept
konden worden voorspeld.