Een fase 3 gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie naar abirateronacetaat (CB7630) plus prednison bij patiënten met gemetastaseerde, castratieresistente prostaatkanker die niet reageren op chemotherapie op basis van Docetaxel

Ondanks de verbeterde overleving van patiënten met castratieresistente
prostaatkanker (CRPC) die zijn behandeld met chemotherapie op basis van
Docetaxel, is de gemiddelde overleving van patiënten die Docetaxel
chemotherapie hebben gehad 17.5-18.9 maanden. Als er sprake is van progressie
na chemotherapie op basis van Docetaxel, is er geen behandeling meer die heeft
bewezen de overleving te verbeteren. Daarom zijn er urgent nieuwe behandelingen
nodig. Recentelijk zijn er fase I en II studies met abirateronacetaat
uitgevoerd bij patiënten met CRPC. Hierbij werden duidelijk antitumoreffecten
gezien, met PSA responsen en duurzame objectieve responsen.

De werkingsmechanismen van abirateronacetaat en Docetaxel overlappen elkaar
niet. In een recentelijk uitgevoerde fase 2 studie waarbij abirateronacetaat
werd toegediend aan patiënten met gevorderde prostaatkanker die progressief
waren na chemotherapie op basis van Docetaxel, had circa de helft van de
patiënten een PSA reductie van > 50%. Ook bij patiënten met metastasen in de
weke delen, was afname van de tumor op de scans te zien. Het lijkt er daarom op
dat gevoeligheid voor androgene-deprivatie therapie losstaat van resistentie
voor Docetaxel.

Er is een fase II studie uitgevoerd om de veiligheid en effectiviteit van
abirateronacetaat met een lage dosis prednison te evalueren bij CRPC, na
progressie na chemotherapie op basis van Docetaxel. Voorlopige data laten
weinig adverse events zien. Met name adverse events die met abirateronacetaat
monotherapie worden geassocieerd, zoals hypokaliëmie, hypertensie en
vochtretentie, blijken minder frequent voor te komen wanneer abirateronacetaat
wordt gebruikt in combinatie met een lage dosis prednison. In deze fase III
studie wordt prednison 5 mg BID gebruikt in beide studiearmen. Het gebruik van
prednison als monotherapie, zoals soms wordt voorgeschreven ter palliatie van
symptomen bij gevorderde CRPC, rechtvaardigt de placebo-gecontroleerde opzet,
waarbij de placebogroep een lage dosis prednison ontvangt in plaats van geen
behandeling.

Primaire doelstelling:
Het klinisch nut van abirateronacetaat plus prednison vergelijken met placebo
plus prednison bij patiënten met gemetastaseerde castratieresistente
prostaatkanker (CRPC) die niet hebben gereageerd op één of twee
chemotherapieregimes, waarvan er één docetaxel bevat.

Secundaire doelstellingen:
Het veiligheidsprofiel van abirateronacetaat plus prednisolon nader beoordelen
Nadere karakterisering van de farmacokinetiek (PK) van abirateronacetaat bij
gelijktijdige toediening met prednison
Nadere exploratie van het potentiële nut van circulerende tumorcellen (CTCs)
als vervangende maat voor het klinisch effect
Beoordeling van de invloed van abirateronacetaat plus prednison op de aan de
gezondheid gerelateerde kwaliteit van leven (KVL)

Studieopzet:
Fase III, internationale, multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde,
placebogecontroleerde studie met een gerandomiseerde allocatieratio van 2:1
tussen de abirateronacetaatgroep en de placebogroep. Abirateronacetaat en
placebotabletten zullen worden aangeduid met de term studiemedicatie op
geblindeerde wijze.

Randomisatie zal worden gestratificeerd volgens de volgende criteria:
Een performancestatus volgens de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) van
0-1 versus 2
Ergste pijn gedurende de laatste 24 uur op BPI-SF: 0-3 (afwezig) versus 4-10
(aanwezig)
1 versus 2 eerdere chemotherapieregimes
Type progressie: PSA alleen versus radiologische progressie

Patiënten die in de abirateronacetaatgroep zijn gerandomiseerd zullen dagelijks een dosis (QD) krijgen van 1000 mg. Studiemedicatie zal worden toegediend in de vorm van 4 x 250 mg abirateronacetaattabletten of 4 placebotabletten. Prednison zal worden toegediend als 5 mg oraal twee maal daags (b.i.d.) voor beide groepen.

Deelnemende patiënten moeten regelmatig voor studievisites naar de polikliniek
komen: screeningsvisit, dag 1 cyclus 1, dag 15 cyclus 1, dag 1 van elke
volgende cyclus en een visite aan het eind van de studie.

Tijdens deze visites worden de volgende procedures uitgevoerd: invullen van een
kwaliteit van leven vragenlijst, invullen van een vragenlijst over het gebruik
van analgetica, invullen een vragenlijst over vermoeidheid, lichamelijk
onderzoek, onderzoek vitale functies, ECG, MUGA scan of cardiale echo, bepaling
van de adverse events, bloodafnames, urineanalyse, CT-/MRI-scans, botscans (zie
schema protocol pagina 77).

In een recentelijk uitgevoerde fase 2 studie om de veiligheid en effectiviteit
van abirateronacetaat in combinatie met een lage dosis prednison bij CRPC na
progressie op chemotherapie op basis van Docetaxel had circa de helft van de
patiënten een PSA reductie van >= 50%. Bij patiënten met metastasen in de weke
delen werd ook afname van de tumorgrootte gezien. In deze studie werden weinig
adverse events gezien.


Op basis van de analyse van de risico's en mogelijke voordelen wordt verwacht
dat het klinisch effect van de behandeling groter is dan de risico's voor de
patiënt. Dit rechtvaardigt deelname van patiënten aan de studie.