Fase I klinische studie naar de uitvoerbaarheid van pretargeted radioimmunotherapie met een anti-CEA bispecifiek antilichaam en Lu-177 gelabeld peptide in patiënten met vergevorderde colorectaal kanker

Radioimmunotherapie is een effectieve behandeling voor hematologische
maligniteiten. Twee radiogelabelde anti-CD20 antilichamen zijn geregistreerd
voor de behandeling van Non-Hodgkins lymfoom. De behandeling van solide tumoren
met dezelfde techniek is niet optimaal gebleken, met een laag percentage van de
toegediende dosis die daadwerkelijk in de tumor terecht komt en aanzienlijke
beenmergtoxiciteit. Een methode om de behandeling doelgerichter te maken is
pretargeting met bispecifieke antilichamen, die zowel anti-tumor als
anti-hapten zijn. Eerst wordt het antilichaam (intraveneus) toegediend en na
klaring van het antilichaam uit de circulatie wordt het radiogelabelde hapten
gegeven. Voor colorectaal tumoren zijn een gehumaniseerd anti-CEA x anti-HSG
bispecifiek antilichaam, TF2, en een di-HSG-DOTA peptide, IMP-288, ontwikkeld.
In preklinische studies is aangetoond dat het pretargeting systeem met TF2 en
IMP-288 hoge activiteitsdosis van het radionuclide in de tumor kan brengen. Een
therapeutische studie in muizen, met een ander radionuclide dan dat wij willen
gebruiken in onze studie, heeft verbeterde therapie-effecten aangetoond in
vergelijking met (niet-pretargeted) radioimmunotherapie. Er zijn nog geen
klinische studies uitgevoerd met TF2 en/of IMP-288.

Het vaststellen van de uitvoerbaarheid, toxiciteit en veiligheid van
pretargeted radioimmunotherapie met anti-CEA x anti hapten bispecifiek
antilichaam (TF2) en Lu-177 gelabeld di-HSG-DOTA peptide (IMP-288) in patiënten
met vergevorderde colorectaal kanker.

Dit is een klinische fase I studie.

Alle patienten ontvangen intraveneus TF2 en radioactief gelabeld IMP-288. De dosis IMP-288 is hetzelfde voor alle patiënten. Variatie in de dosis TF2 en het interval tussen TF2 en IMP-288 wordt uitgevoerd door middel van de verdeling in vier cohorten. Cohort 1 ontvangt 150 mg TF2, en vijf dagen later IMP-288. Cohort 2: 300 mg, 5-daags interval; cohort 3: 300 mg 3-daags interval; cohort 4: 600 mg, 5-daags interval. Twee weken voorafgaand aan de behandeling met Lu-177-IMP288 worden voor elke individuele patiënt dosimetrische berekeningen verricht middels een lage diagnostische dosis In-111-IMP288. Patiënten ontvangen TF2 en In-111-IMP-288 volgens het doseringsschema zoals ze zijn toebedeeld in hun cohort. Op basis van gamma-camera beeldvorming wordt met In-111-IMP-288 bepaald welke dosis Lu-177-IMP288 resulteert in een een veilige stralenbelasting: voor de nieren 15 Gy of voor het het beenmerg 125 cGy. In eerder klinische trials, met veel hogere bestralingsdosis die niet boven de 27 Gy voor de nieren en 200 cGy voor het beenmerg kwamen, werd zelden chronisch nierfalen of irreversibele beenmergtoxiciteit gezien. Deze individuele totale activiteitsdosis Lu-177 zal in vier opeenvolgende cycli toegediend, met een kwart van de totale dosis per cyclus. De maximale Lu-177 activiteitsdosis per cyclus is 3,7 GBq in cohort 1, en in de volgende cohorten 7,4 GBq. Na iedere therapeutische cyclus wordt de cumulatieve bestralingsdosis van de nieren en het beenmerg berekend, om te bepalen of deze nog niet de vastgestelde maximale bestralingsdosis heeft bereikt. De periode tussen de opeenvolgende cycli is minimaal 8 weken, en niet eerder dan na het herstel van toxiciteit van de vorige cyclus.

De behandeling geeft een risico op beenmergtoxiciteit, niertoxiciteit en
allergische/infusie-reactie op TF2.
De belasting voor de patiënten bestaat uit frequente ziekenhuisbezoeken voor
venapunctie en gamma camera scintigrafie, voor farmacokinetiek, biodistributie
en het monitoren van het eventueel optreden van toxiciteit. Een kortdurende
ziekenhuisopname op een geïsoleerde kamer na toediening van IMP-288-Lu-177
voorkomt stralingbelasting voor de omgeving. Tijdens en tot 6-8 uur na
TF2-infusie worden de patiënten onder medisch en verpleegkundige toezicht
bewaakt, de vitale functies worden regelmatig gecontroleerd en ze worden
geobserveerd mbt eventuele bijwerkingen of infusiereacties.