Onderzoek naar de activiteit van hersengebieden en naar de behoefte om cannabis te gebruiken gedurende behandeling met clozapine of risperidon

Cannabismisbruik en -afhankelijkheid komen vaak voor bij patienten met
schizofrenie en zorgen voor een slechtere prognose. Het hunkeren naar cannabis
(craving) is een belangrijk fenomeen en zorgt ervoor dat het gebruik van
cannabis aanhoudt en weer begint na een periode van staken. Er zijn drie
verschillende mechanismen die het hunkeren veroorzaken, deze hebben te maken
met dopaminerge neurotransmissie; zo is er een verminderde gevoeligheid voor
niet- drugsgerelateerde beloningen, wordt het gedrag bepaald door een focus van
de aandacht op drugs en is er een grotere drang om drugs te gebruiken na
drugs-gerelateerde stimuli.
Wij denken dat de bovengenoemde hunkeringsmechanismen verschillend geactiveerd
worden door verschillende antipsychotica. Dit omdat antipsychotica verschillen
in hun affiniteit tot de dopamine D1 en dopamine D2 receptor. Antipsychotische
medicatie met een hoge affiniteit voor de dopamine D2 receptor verhoogt de
hunkering naar drugs. Clozapine, met een lage affiniteit voor de dopamine D2
receptor vermindert het middelenmisbruik. Hier is echter nog geen sluitend
bewijs voor (Lange et al., 2005). Gerandomiseerde gecontroleerde studies om het
effect van clozapine op het cannabismisbruik te bewijzen zijn lastig op te
zetten en farmaceutische bedrijven financieren niet mee omdat het patent op
clozapine verlopen is.

Onderzoeken of de behandeling met clozapine in vergelijking met risperidon
zorgt voor een significante verlaging van de hunkering naar drugs en voor een
verminderde activiteit van de verschillende mechanismen die hunkeren
veroorzaken en van de doorbloeding van de daarmee geassocieerde
hersenstructuren.

Het is een gerandomiseerde, gecontrolleerde studie die het effect van clozapine
en risperidon op het hunkeren naar cannabis vergelijkt bij patienten met
schizofrenie die ook bekend zijn met cannabismisbruik of -afhankelijkheid. Er
worden specifieke cognitieve taken gebruikt om de hunkerings-mechanismen te
testen en de daarmee geassocieerde hersenactiviteit wordt beoordeeld met fMRI.

De patienten zullen willekeurig clozapine of risperidon krijgen. Het toedieningsschema van clozapine is afhankelijk van het rookgedrag van de patienten: -rokers: 12,5 mg dag 1, 25mg dag 2, 50 mg dag 3, 100 mg dag 4, 150 mg dag 5, 200 mg dag 6, 250 mg dag 7, 300 mg dag 8, en daarna wordt de dosering afhankelijk van bloedspiegel bepaald zodat een spiegel van ongeveer 350 ng/ml bereikt wordt. Deze dosering zal zo blijven tot dag 28; - niet rokers: 12,5 mg dag 1, 25 mg dag 2, 50 mg dag 3, 75 mg dag 4, 100 mg dag 5, 125 mg dag 6, 150 mg dag 7, 200 mg dag 8, en daarna wordt de dosering afhankelijk van bloedspiegel bepaald zodat een spiegel van ongeveer 350 ng/ml bereikt wordt. Deze dosering zal zo blijven tot dag 28. Het toedieningsschema van risperidon: gedurende 6 dagen met dagelijkse stappen van 0,5 mg tot een dosis van 3,5 mg per dag en daarna zal deze dosering zo blijven tot dag 28. Gelijktijdig gebruik van psychotropische medicatie is beperkt tot oxazepam, maximaal 50 mg als sedatie nodig is en biperideen 2 mg als er extrapyramidale symptomen zijn. Biperideen en oxazepam gebruik zal gestaakt worden zodra dat kan en profylactisch gebruik van biperideen is niet toegestaan. Indien het antipsychotische effect van de medicatie niet voldoende is en daardoor lijden of gevaarlijk ontstaat, kan de dosering van clozapine of risperidon verhoogd worden. Als er dosisgerelateerde bijwerkingen zijn kan de dosering van clozapine of risperidon verlaagd worden of kan het toedieningsschema langzamer doorgevoerd worden. De behandelaar en de patient kunnen beiden besluiten de studie te stoppen.

Belasting: de patienten zullen volgens randomisatie clozapine of risperidon
krijgen. Er is 1 afspraak nodig om de patienten te informeren over het
onderzoek en de procedure. Twee afspraken zijn nodig om de start- en
uitkomstmaten te beoordelen. Twee keer moet fMRI-onderzoek plaatsvinden waarbij
verschillende taken zullen worden uitgevoerd.
De eerste scan zal 38 minuten duren en de tweede 32 minuten. De moeilijkheid
van de taken zal zodanig ingesteld worden dat iedere deelnemer ongeveer 66%
goed zal maken. Het scannen zal wat belastend zijn omdat de deelnemers niet
mogen bewegen. Om last van het geluid van de scan te vermijden zullen oordopjes
gebruikt worden. Het gebruik van cannabis is niet toegestaan gedurende de drie
dagen voor het scannen. Drie uur voor het scannen mogen de deelnemers niet
roken. Een kop koffie is toegestaan in de ochtend voor het scannen. Er zal een
drugsonderzoek in de urine worden gedaan. Voor de tweede fMRI scan zal een
bloedspiegel van risperidon of clozapine bepaald worden.

De gezonde controles zullen hetzelfde protocol doorlopen behalve dat ze alleen
1 fMRI scan krijgen.

Risico: Er is een risico op bijwerkingen gerelateerd aan de behandeling met
clozapine of risperidon. Er zal goed gekeken worden of er bijwerkingen zijn en
er zal op gereageerd worden als dat nodig is. Er zijn geen risico's bekend van
fMRI onderzoek.

Voordeel: er worden geen voordelen van deelname aan de studie voor de
deelnemers voorspeld, hoewel de medicatie gebruikt voor de studie wel een
gunstige werking kan hebben.