Capsule endoscopie bij Lynch Syndroom voor screening op dunne darm tumoren:
de CELSIUS study

Lynch syndroom (LS), tot voor kort bekend als hereditaire nonpolyposis
colorectaal carcinoom (HNPCC), is een autosomaal dominant overervende
aandoening, gekenmerkt door een sterk verhoogd risico op de ontwikkeling van
kanker, met name van de dikke darmkanker en het endometrium, maar ook van de
maag, eierstokken, urogenitaal, galwegen, pancreas en de dunne darm [1]. LS
wordt veroorzaakt door een kiembaanmutatie in een van de mismatch repair (MMR)
genen, meestal hMLH1, hMSH2 en hMSH6. Recent is in meerdere studies, waaronder
1 uit Nederland, het cumulatieve 'lifetime' risico op dunnedarmkanker bij LS
berekend op circa 4 % [2-6]. Dit is vergelijkbaar met het risico op
dikkedarmkanker in de algemene bevolking, waarvoor in verschillende landen
screening plaatsvindt [7]. Het risico op dunnedarmkanker stijgt met de
leeftijd, met een geschatte prevalentie van 1:500 op de leeftijd van 40 jaar,
oplopend tot 1:70 op de leeftijd van 60 jaar. Vergeleken met de algemene
bevolking presenteren LS patienten met dunnedarmkanker zich 10-20 jaar eerder
[8]. Dunnedarmkanker bij LS is even vaak gelokaliseerd in het duodenum en het
jejunum, en minder vaak in het ileum [8]. Tot nu toe is screening van de dunne
darm niet opgenomen in de richtlijnen voor de behandeling van patienten met LS
[9,10]. Met de recente introductie van 2 nieuwe technieken om de dunne darm te
visualiseren is de vraag of screening van de dunne darm waardevol zou kunnen
zijn actueel. Capsule-endoscopie (CE) is een veilige, patient-vriendelijke
techniek waarmee de dunne darm kan worden gevisualiseerd [11]. Daarnaast is
dubbeleballon-enteroscopie (DBE) ontwikkeld, een techniek waarmee
endotherapeutische interventies kunnen worden verricht [12]. De diagnostische
opbrengst van beide technieken is superieur aan de conventionele methoden,
zoals push-enteroscopie en enteroclyse. Tot nu toe zijn geen studies verricht
naar de waarde van deze technieken als screeningssmethoden voor
dunnedarmpathologie bij patienten met LS.
Deze studie zal gegevens opleveren over de prevalentie en incidentie van
dunnedarmafwijkingen bij LS. Uiteindelijk zullen de resultaten een indicatie
geven of screening op dunnedarmkanker zinvol is bij patienten met aanleg voor
het LS.

Referenties.
1. Hendriks YM, De Jong AE, Morreau H, et al. Diagnostic approach and
management of Lynch syndrome (hereditary nonpolyposis colorectal carcinoma): a
guide for clinicians. CA Cancer J Clin 2006;56:213-25.
2. Aarnio M, Mecklin JP, Aaltonen LA, Nystrom-Lahti M, Jarvinen HJ. Life-time
risk of different cancers in hereditary non-polyposis colorectal cancer (HNPCC)
syndrome. Int J Cancer 1995;64:430-33.
3. Vasen HF, Wijnen JT, Menko FH, et al. Cancer risk in families with
hereditary nonpolyposis colorectal cancer diagnosed by mutation analysis.
Gastroenterology 1996;110:1020-27.
4. Rodriguez-Bigas MA, Vasen HF, Lynch HT, et al. Characteristics of small
bowel carcinoma in hereditary nonpolyposis colorectal carcinoma. International
Collaborative Group on HNPCC. Cancer 1998;83:240-44.
5. Ten Kate GL, Kleibeuker JH, Nagengast FM, et al. Is surveillance of the
small bowel indicated for Lynch syndrome families? Gut 2007;56:1198-1201.
6. Vasen HF, Stormorken A, Menko FH, et al. MSH2 mutation carriers are at
higher risk of cancer than MLH1 mutation carriers: a study of hereditary
nonpolyposis colorectal cancer families. J Clin Oncol 2001;19:4074-80.
7. Pox C, Schmiegel W, Classen M. Current status of screening colonoscopy in
Europe and in the United States. Endoscopy 2007;39:168-73.
8. Koornstra JJ, Kleibeuker JH, Vasen HF. Small bowel cancer in Lynch syndrome:
is it time for surveillance? Lancet Oncol (in press).
9. Lindor NM, Petersen GM, Hadley DW, et al. Recommendations for the care of
individuals with an inherited predisposition to Lynch syndrome: a systematic
review. JAMA 2006;296:1507-17.
10. Vasen HF, Möslein G, Alonso A, et al. Guidelines for the clinical
management of Lynch syndrome (hereditary non-polyposis cancer). J Med Genet
2007;44:353-62.
11. Westerhof J, Koornstra JJ, Weersma RK. Capsule endoscopy: a review from the
clinician's perspective. Minerva Gastroenterol Dietol 2008;54:189-207.
12. Yamamoto H, Sekine Y, Sato Y, et al. Total enteroscopy with a nonsurgical
steerable double-balloon method. Gastrointest Endosc 2001;53:216-20.
13. Gay G, Delvaux M, Fassler I. Outcome of capsule endoscopy in determining
indication and route for push-and-pull enteroscopy. Endoscopy 2006;38:49-58.
14. Cheon JH, Kim YS, Lee IS, Chang DK, Ryu JK, Lee KJ, et al. Can we predict
spontaneous capsule passage after retention? A nationwide study to evaluate the
incidence and clinical outcomes of capsule retention. Endoscopy 2007;39:1046-52.
15. Mensink PB, Haringsma J, Kucharzik T, et al. Complications of double
balloon enteroscopy: a multicenter survey. Endoscopy 2007;39:613-15.

Primair doel:
Het primaire doel van de studie is om de prevalentie en incidentie van
neoplastische afwijkingen in de dunne darm van patienten met aanleg voor LS te
bepalen met behulp van capsule endoscopie, zonodig gevolgd door
dubbeleballon-endoscopie.

Secondair doel:
Het secondaire doel is om risicofactoren te identificeren voor
dunnedarmpathologie die voor de praktijk van waarde zouden kunnen zijn om
hoog-risico patienten te identificeren die baat zouden kunnen hebben van
screening en om het risico te bepalen van de therapeutische endoscopische
procedures.

Het betreft een nationale multi-center studie waarbij de opbrengst van
dunnedarm screening door middel van capsule-endoscopie in LS patienten wordt
bestudeerd. De interventie bestaat uit het verrichten van een
capsule-endoscopie procedure op baseline en na 2 jaar follow-up. In patienten
met poliepen of maligne ogende afwijkingen bij capsule-endoscopie zal een
dubbeleballon-endoscopie worden verricht ten behoeve van endoscopische of
chirurgische behandeling van deze afwijkingen. Bij andere onverwachte
bevindingen van capsule-endoscopie zal door de behandelend arts in de klinische
context worden gehandeld.

Capsule-endoscopie.
Alle deelnemende ziekenhuizen hebben ervaring met of lokaal toegang tot
capsule-endoscopie. Darmvoorbereiding voor capsule-endoscopie zal bestaan uit 2
liter van een polyethyleen glycol electrolyt oplossing (Moviprep®), waarmee
over het algemeen adequate inspectie van de dunne darm wordt verkregen.
Patienten mogen weer iets drinken 3 uur na inname van de capsule en een lichte
maaltijd gebruiken 5 uur na inname van de capsule. Capsules zullen worden
gebruikt van Given Imaging (Yoqneam, Israel), met een opnametijd van 8 uur, met
gebruik van Rapid 5.0 ® software.
Alle capsule-endoscopie procedures zullen worden geevalueerd door een ervaren
lokale endoscopist. Daarnaast zullen alle capsule-endoscopie procedures door
een centrale onderzoeker wordne beoordeeld, na branden van de data op een DVD
schijf. Bevindingen van capsule-endoscopie worden geregistereerd. Alleen als
capsule-endoscopie een of meer poliepen laat zien of een maligne ogende
afwijking zal een dubbeleballon-endoscopie worden verricht. Bij andere
onverwachte bevindingen zal de behandeldend arts de bevindingen plaatsen in de
klinische context en handelen naar bevinden.
Dubbeleballon-endoscopie.
Alle deelnemende ziekenhuizen hebben ervaring met of lokaal toegang tot
dubbeleballon-endoscopie. Darmvoorbereiding voor capsule-endoscopie zal bestaan
uit 2 liter van een polyethyleen glycol electrolyt oplossing (Moviprep®),
waarmee over het algemeen adequate inspectie van de dunne darm wordt verkregen.
DBE kan worden verricht door met een benadering door de mond (antegraad) of
door de anus (retrograad). De keuze van benadering zal worden bepaald door de
bevindingen bij capsule-endoscopie: als de afwijkingen geizen zijn in het
eerste twee-derde deel van de capsule procedure zal de antegrade benaderiong
worden gekozen [13]. In alle andere gevallen zal de retrograde benadering
worden gekozen. Op het verste punt van introductie zal een inktmarkering worden
geplaatst. Als geen afwijkingen worden gezien met de ene benadering zal de
andere benadering worden gekozen in een tweede procedure. Als de lesie(s) wordt
bereikt zullen biopten worden afgenomen voor routine histologie, en indien
mogelijk ook voor vers ingevroren opslag. Endoscopische verwijderbare
afwijkingen zullen worden verwijderd. Mocht dit niet mogelijk zijn zal een
inktmarkering worden geplaatst om chirurgische identificatie en resectie te
faciliteren. Alle mucosale lesies zullen worden geregistreerd met betrekking
tot de lokatie (duodenum, jejunum, ileum).
Verwachte complicaties.
Eerdere studies hebben aangegeven dat de kans op complicaties van
capsule-endoscopie erg laag is. De klinisch meest relevante complicatie van
capsule-endoscopie is dat van capsuleretentie, wat optreedt in tot 2.5 % van de
procedures [14]. De belangrijkste risicofactor hiervoor is M.Crohn. Als
capsuleretentie optreedt is dit meestal een uiting van een vernauwing in de
darm, waarvoor sowieso endoscopische of chirurgische interventie nodig zou
zijn. Patienten met een mogelijke capsuleretentie zullen worden geevalueerd met
een X-BOZ. Het risico op complicaties van DBE is laag, zeker bij diagnostische
procedures. In een recent multicenter onderzoek, waarbij 2362 DBE procedures
werden bekeken, traden complicaties op bij 0.8 % van de diagnostische DBE
procedures en 4.3 % van de therapeutsche DBE procedures [15].