Een gerandomiseerd, placebogecontroleerd, dubbelblind fase III-onderzoek waarin de werkzaamheid en veiligheid geëvalueerd wordt van eenmaal daags oraal toegediende 10 mg ZD4054 aan patiënten met niet-gemetastaseerde, hormoonresistente prostaatkanker

1. Verlening van geïnformeerde toestemming
2. Man van 18 jaar of ouder
3. Histologische of cytologische bevestiging van adenocarcinoom van de prostaat
4. Geen aantoonbare metastatische ziekte, plaatselijke recidieve of betrokkenheid van de lymfeklieren in het bekken op een
* CT-scan van de borst
* CT-scan of MRI van de buik/het bekken
* Botscan
5. Biochemische progressie van de prostaatkanker, die gedocumenteerd is nadat de patiënt gecastreerd is. Er wordt diagnostisch onderzoek verricht om plaatselijke terugkeer uit te sluiten als oorzaak van de stijgende PSA, als een vermoeden bestaat van een lymfeklierbetrokkenheid in het prostaatbed/bekken.
* Biochemische progressie is gedefinieerd als ten minste 2 stapsgewijze toenamen in PSA over een periode van >=1 maand (waarden hoeven niet achtereenvolgens te zijn, maar 2 waarden moeten sinds de vorige hoogste waarde gestegen zijn) met ten minste 14 dagen tussen de metingen onafhankelijk van het gebruikte assay of laboratorium.
* Historische waarden mogen gebruikt worden
* De laatste PSA moet met >= 50% ten opzichte van de eerste van 3 PSA-waarden zijn toegenomen of moet met >= 10 ng/mL zijn toegenomen ten opzichte van de eerste PSA-waarde
* De laatste PSA-waarde moet >= 1,2 ng/mL bij patiënten die een radicale prostatectomie hebben ondergaan en >= 5 ng/mL bij alle overige patiënten
6. Chirurgisch gecastreerd of continu medisch gecastreerd met een serum testosteronniveau van <= 2,4 nmol/L (70 ng/dL), met een stabiele behandeling gedurende 8 weken.
7. Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) performancestatus 0 - 1
8. Levensverwachting van 6 maanden of langer.
Om in de genetische component van het onderzoek te worden opgenomen, moet de patiënt aan het volgende criterium voldoen:
1. Verlening van geïnformeerde toestemming voor genetisch onderzoek
Als een patiënt weigert deel te nemen aan het genetische onderzoek, wordt hij hiervoor niet gestraft en verliest hij geen voordelen. De patiënt wordt niet uitgesloten van andere aspecten van het onderzoek die beschreven worden in dit klinische onderzoeksprotocol, zolang de patiënt hiervoor toestemming verleent.

1. Huidig gebruik van opiaten (vanaf het moment dat schriftelijke geïnformeerde toestemming gegeven is), met uitzondering van opiaten die PRN genomen worden voor symptomen die niet gerelateerd zijn aan de ziekte
2. Definitieve behandeling om de primaire prostaatkanker van de patiënt te behandelen (prostatectomie, radiotherapie, cryotherapie) binnen 3 maanden vóór registratie bij het onderzoek
3. Eerdere cytotoxische chemotherapie (zoals paclitaxel, docetaxel en mitoxantron) voor de behandeling van recidiverende prostaatkanker (eerdere behandeling met estramustine is toegestaan) en andere doelgerichte kankerbehandelingen (zoals EGF, EGFR, VEGF en VEGFR)
4. Gebruik van intraveneuze bifosfonaten binnen 6 weken vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling. Orale bifosfonaten voor de preventie en/of behandeling van osteoporose zijn toegestaan. De dosis orale bifosfonaten moet minstens 4 weken vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling stabiel zijn. Intraveneuze bifosfonaten zijn toegestaan na ziekteprogressie, maar de dosis moet tijdens het onderzoek stabiel zijn.
5. Gebruik van krachtige CYP450-inductors (zoals fenytoïne, rifampicine, carbamazepine, fenobarbiton en St Janskruid) binnen 2 weken vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling. Dexamethason is toegestaan als de onderzoeker denkt dat dit nodig is, maar deze wordt aangemoedigd de patiënt zo mogelijk met een andere steroïde te behandelen
6. Gebruik van systemische retinoïden binnen 2 weken vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling
7. De patiënt heeft binnen 4 weken vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling een onderzoeksgeneesmiddel ontvangen in een ander klinisch onderzoek naar een antikankerbehandeling
8. Eerdere behandeling met endothelinereceptorantagonist of familiegeschiedenis van overgevoeligheid voor endothelineantagonisten
9. Geschiedenis van vroegere of huidige epilepsie, epileptisch syndroom of andere epileptische aandoening
10. Stadium II, III of IV hartfalen (volgens classificatie van New York Heart Association (NYHA)) of myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaande aan de registratie bij het onderzoek.
11. QT-interval gecorrigeerd voor hartslag (met behulp van correctie van Bazett) (QTcB) > 470 msec
12. Voorgeschiedenis van andere maligniteiten dan prostaatkanker of behandelde basaalcelcarcinomen van de huid in de afgelopen 5 jaar
13. Naar de mening van de onderzoeker bewijs van een ernstige of ongecontroleerde systemische ziekte (bijv. huidige instabiele of niet gecompenseerde ziekte van de ademhalingswegen, het hart, de lever of de nieren) of bewijs van een andere significante klinische aandoening of laboratoriumresultaat waardoor het ongewenst is dat de patiënt aan het onderzoek deelneemt
14. Hemoglobine (Hb) < 9 g/dL. Concomitant gebruik van erytropoëtine of bloedtransfusies is toegestaan
15. Serum bilirubine > 1,5 maal de bovenlimiet van de normaalwaarde (ULN). Dit geldt niet voor patiënten met het syndroom van Gilbert (persisterende of recidiverende hyperbilirubinemie die voornamelijk ongeconjugeerd is in afwezigheid van bewijs voor hemolyse of hepatische pathologie), die na overleg met hun arts tot het onderzoek kunnen worden toegelaten
16. Alanineaminotransferase (ALT) of aspartaataminotransferase (AST) > 2,5 x ULN
17. Creatinineklaring van < 50 mL/minuut, bepaald met behulp van de Cockcroft-Gault vergelijking of een creatinineklaring van 24-uur
18. Patiënten die na de randomisatie het onderzoek discontinueren, kunnen niet opnieuw geregistreerd worden. Patiënten die niet aan de inclusie/exclusiecriteria voldoen kunnen één keer opnieuw overwogen worden voor deelname aan het onderzoek. Patiënten die opnieuw geregistreerd worden, moeten opnieuw toestemming geven en krijgen een nieuw registratienummer
19. Betrokkenheid bij de planning en de uitvoering van het onderzoek (geldt voor personeel van ICON en AstraZeneca en personeel dat verbonden is aan het onderzoekscentrum).
De volgende criteria zijn exclusiecriteria voor genetisch onderzoek:
1. De patiënt heeft eerder een beenmergtransplantatie ondergaan
2. De patiënt heeft in de afgelopen 90 dagen een volledige bloedtransfusie ondergaan