Het effect van de α7nACh receptor agonist GTS-21 op inflammatie en eind-orgaan schade tijdens humane endotoxemie

De aangeboren immuniteit is de eerte verdedigingslinie van ons lichaam tegen
binnendringende microorganismen. Dit strak gereguleerde systeem bestaat uit een
grote verzameling van chemokines, celreceptoren en andere mediatoren die
samenspelen bij de initiele respons op een gegeneraliseerde infectie. In de
afgelopen jaren is uit experimenteel onderzoek gebleken dat activatie van het
efferente deel van de nervus vagus, de tiende hersenzenuw, een remmend effect
heeft op de aangeboren immuunreactie (het zg parasympatische cholinerge
anti-inflammatoire effect). In een aantal in vitro studies en in
proefdierstudies leidt stimulatie van de nervus vagus tot een afname van de
pro-inflammatoire immuunrespons. In een endotoxine model bij proefdieren zorgt
vagotomie voor een toename van de pro-inflammatoire cytokines en verergering
van de shock.
Het anti-inflammatoire effect van de nervus vagus wordt gemedieerd door de
alfa7 nicotine-acetylcholine receptor (a7nAChR). Deze receptor bevindt zich op
macrofagen en andere cytokine-producerende cellen.
GTS-21 (E-3-(2,4)-dimethoxybenzylidene anabaseine) is een zeer specifieke
a7nAchR agonist, dat is ontwikkeld voor de behandeling van de ziekte van
Alzheimer. Stimulatie van de a7nACh receptor door GTS-21 bij proefdieren
resulteerd in een anti-inflammatoir effect. Het anti-inflammatoire effect van
GTS-21 bij mensen in vivo is tot nu toe niet onderzocht.

Het onderzoeken van het effect van oraal toegediend GTS-21 bij gezonde
mannelijke proefpersonen op de inflammatie respons en de subklinisch verlopende
eind-orgaanschade tijdens het humane endotoxemie model.

Het onderzoeken van het effect van LPS toediening in de aan- of afwezigheid van
GTS-21 bij gezonde mannlijke vrijwilligers op de activiteit van de nervus vagus
gemeten middels analyse van de hart ritme variabiliteit.

prospectief gerandomiseerde, dubbelblind, placebo gecontroleerde cross-over
studie

Proefpersonen zullen getest worden in een cross-over design, met een periode van 2-4 weken. Op de dag voor de LPS toediening nemen de proefpersonen 3x150 mg GTS-21 of placebo oraal. Op de dag van het experiment wordt 1 uur voor de toediening van LPS een enkele dosis van 250 mg GTS-21oraal ingenomen. Voor LPS infusie worden de proefpersonen geprehydreert met 1.5 l 2.5% glucose/0.45% NaCl in 1 uur. 1 uur na de laatste GTS-21 dosering of placebo wordt eenmalige LPS (afkomstig van E.Coli O:113) intraveneus toegediend (2 ng/kg iv in 1 minuut). Een apparte groep proefpersonen krijgt een identieke dosering LPS en placebo op 2 verschillende tijdstippen met een tussenperiode van 2 tot 4 weken.

LPS-infusie: Intraveneuze injectie van endotoxine (=LPS) bij gezonde
vrijwilligers is een algemeen geaccepteerd model van inflammatie. Meerder
Europese en Amerikaanse instituten hebben over dit model geraporteerd in
internationaal vooraanstaande tijdschriften. Wereldwijd hebben duizenden
vrijwilligers LPS toegediend gekregen. Nooit is melding gemaakt van een
ernstige bijwerking waarvoor hospitalisatie nodig was.

Toediening van GTS-21: in fase I onderzoek bij 87 personen werd oraal GTS-21
goed getolereerd tot doseringen van 450mb/dag verdeeld over 3 giften van 150mg.
Dit is ook de dosering en frequentie gebruikt in deze studie. De meest
voorkomende bijwerking gerelateerd aan GTS-21 was hoofdpijn wat optrad bij 27%
van de personen die GTS-21 kregen toegediend versus 21% van de personen in de
placebo groep. Er traden geen serious adverse events of severe adverse events
op. i persoon had een voorbijgaande, lichte stijging van de leverfuncietesten,
zonder tekenen van lever dysfunctie.
Op dit moment is een fase II studie in de VS bezig naar het effect van oraal
GTS-21 bij ADHD.

Infusen: 1 intra-veneus infuus, 1 intra-arterieel infuus. Na verwijderen goed
afdrukken om hematoom te voorkomen.

Bloedafname: gedurende de hele studie maximaal 350 ml