Preventie van progressie van duodenale adenomen tot kanker in patienten met familaire adenomateuze polyposis (FAP).

Familiaire adenomateuze polyposis (FAP) is een erfelijke aandoening gekenmerkt
door multiple adenomen (poliepen) in het maagdarm kanaal, vooral in de dikke
darm. FAP is sterk gerelateerd aan afwijkingen in het APC gen; die komen echter
ook voor bij patiënten met sporadische (niet erfelijke) dikke darm kanker.
Onbehandeld leidt FAP vrijwel zeker tot dikke darm kanker op jonge leeftijd.
Een profylactische colectomie met ileorectale anastomose of ileoanale pouch is
de meest voorkomende behandeling, echter het risico op het ontstaan van een
carcinoom in het rectum, de pouch of het duodenum blijft bestaan. Op dit moment
overlijden de meeste patiënten met FAP aan de progressie van duodenum adenomen
tot carcinoom; een profylactische duodenum resectie is een gecompliceerde
operatie met aanzienlijke mortaliteit en morbiditeit. Een andere behandeling is
dringend gewenst en de laatste jaren is er vooruitgang geboekt in de
medicamenteuze behandeling van adenomen d.m.v. cyclooxygenase-2 (COX-2) remmers.

In het duodenum ontstaan de adenomen vooral rondom de papil van Vater, de
afvoerbuis van gal en pancreassap. Dit suggereert dat deze vloeistof(fen) een
stimulerende invloed heeft op het ontstaan van duodenum adenomen, of dat het
duodenum slijmvlies bij patiënten met FAP slechter beschermd is tegen de
invloed van de agressieve galvloeistof (of een combinatie van beide faktoren).

Doel van dit projekt is tweeledig: 1) te proberen te komen tot een effectieve
medicamenteuze behandeling ter preventie van duodenum carcinomen bij patiënten
met FAP en 2) te proberen de faktoren in het duodenum slijmvlies en/of in de
galvloeistof, die mogelijk een stimulerende werking hebben op de groei van
duodenum adenomen, te karakteriseren.


Relevantie: Een beter inzicht in factoren die bijdragen aan het ontstaan van
duodenum adenomen kan leiden tot de ontwikkeling van medicamenten, die de
adenoom vorming kunnen remmen of zelfs terugdringen. Dit zal in de toekomst
zeker kunnen leiden tot een betere behandeling van patiënten met FAP en zal
misschien ook kunnen bijdragen aan meer inzicht in het ontstaan en evt.
chemopreventie van niet erfelijke vormen van darm kanker.

De studie bestaat uit 2 onderdelen

1. Een interventie studie. De veelbelovende medicamenten *Celecoxib* (COX-2
remmer) en het synthetische galzout *Urso deoxycholzuur* zullen in een
interventiestudie bij 80 patiënten met FAP worden getest. Hierbij zal vooral
gekeken worden naar het effect van deze medicamenten op het terugdringen van de
adenoom groei in het duodenum en op histochemische en biochemische parameters
zoals metaplasie, cytotoxiciteit van galvloeistof en celgroei, geprogrammeerde
celdood, niveau*s van COX-2 en ontgiftingsenzymen in de duodenum mucosa.

2. Een observationele studie. Bij een aantal patiënten met FAP (40) uit de
interventiestudie en evenveel niet-FAP controle personen zal eenmalig duodenale
galvloeistof worden onderzocht met betrekking tot verschillen in samenstelling,
die van invloed kunnen zijn op de groei van adenomen. Ook zal er bij de
patiënten met FAP en de controle personen duodenum weefsel worden afgenomen om
te onderzoeken of hierin verschillen voorkomen in celdeling, geprogrammeerde
celdood en de niveau*s van COX-2 en ontgiftingsenzymen.

De 40 patienten met FAP die in dit observationele deel van de studie zullen
worden betrokken, worden gerecruteerd uit de 80 patienten met FAP die deelnemen
aan de interventie studie (deel 1).

De 40 niet-FAP controle personen (patienten met dyspepsie zonder afwijkingen)
zullen 1x een duodenoscopie ondergaan met biopten en galafname zoals boven
beschreven.

De chemopreventie studie is een gerandomizeerde dubbel-blinde placebo gecontroleerde trial met twee armen; elke arm bevat tenminste 40 patienten met FAP. De studie opzet is weergegeven in Figuur 1. Een duodenoscopie zal worden uitgevoerd met een Olympus TJF-160 endoscoop, waarbij aantal en grootte van de duodenale adenomen zal worden vastgelegd, via het maken van video-opnames en foto's. De endoscopist weet niet welke behandeling de patient precies krijgt. Bij deze endoscopie zullen 6 biopten van normaal uitziende mucosa rond de papil, zowel als 6 biopten van het distale duodenum worden genomen. Door kleuring met indigo-karmijn kan de normale mucosa van het adenomateuze weefsel onderscheiden worden. Bovendien zal gal worden verzamels na het geven van een CCK bolus. De patienten worden gerandomiseerd in twee groepen: Groep I krijgt celecoxib, 400 mg 2x per dag en placebo (zie schema Figuur 1). Groep II krijgt celecoxib 400 mg 2x per dag en Ursodeoxycholzuur (25mg/kg lichaamsgewicht) dubbelblind. Na zes maanden zal een tweede endoscopie met afname van gal en biopten worden uitgevoerd (Figuur 1). Hierbij zal wederom aantal en grootte van de duodenale adenomen zal worden vastgelegd (primair eindpunt; zie beneden). Figuur 1. Schema van de chemopreventie studie. Maand 1 2 3 4 5 6 Duodenum biopten x x Duodenale gal x x Groep I Celecoxib + placebo x x x x x x Groep II Celecoxib + ursodeoxychol zuur x x x x x x

Alle patienten zullen door een MDl-arts lege artis mondeling en schriftelijk
worden geinfomeerd over de belasting en mogelijke complicaties van de
duodenoscopie, zoals dat protocollair altijd geschiedt bij deze ingrepen.
Bovendien zullen alle patienten worden geinformeerd over de mogelijke
bijwerkingen van de CCk injectie om de galblaas te doen samentrekken. De
scopieen zullen altijd worden uitgevoerd door ervaren MDL-artsen.
* De FAP patienten in de interventiestudie worden ter controle van de groei van
hun duodenum adenomen regulier al gescopieerd.
* Er zal van alle deelnemende patienten een informed consent formulier worden
ingevuld.

Risico's
- Minimaal risico van darmperforatie en bloeding tgv. afnemen van biopten (<
0.1%).
- Minimaal risico van pancreatitis tgv. toediening CCK-8 (<1%).