Identificatie van predictieve factoren voor respons op neo-adjuvante Sunitinib bij patienten met een resectabel levercelkanker.

Het hepatocellulaire carcinoom(HCC) is de 5 meest voorkomend maligniteit in de
wereld. De incidentie van HCC neemt nog steeds toe. De enige curatieve
behandeling voor het HCC is chirurgische resectie of levertransplantatie.
Echter bij de meeste patienten is er bij presentatie al sprake van een
irresectabel of gemetastaseerde ziekte, waarbij de meeste patienten overlijden
binnen een jaar na diagnose.

Partiële leverresectie kan worden verricht bij patiënten met een redelijke
leverfunctie. Bij patiënten met HCC is er echter vaak sprake van cirrhose.
Radiofrequente ablatie (RFA) is een behandeling die dan kan worden toegepast.
Tevens kan RFA gebruikt worden als tussenstap voor levertransplantatie.

Om het resultaat van deze behandelingen te verbeteren zou neoadjuvante therapie
een mogelijkheid kunnen zijn. Bij gemetastaseerd HCC hebben tyrosinekinase
remmers een verbetering van de overleving aangetoond. Sunitinib is een oraal
toegediende, remmer van multi tyrosine kinase receptoren betrokken bij
tumorgroei, vaatvernieuwing en groei van metastasen.

Het probleem met het beoordelen van de respons bij HCC met conventionele
beeldvorming is het maken van onderscheid tussen een goedaardige en een
kwaadaardige aandoening, vooral bij patiënten met cirrhose die noduli en
fibrose ontwikkelen. Met nieuwe middelen als tyrosinekinase remmers is het
probleem met conventionele beeldvorming dat bij responses er sprake is van
centrale tumornecrose.

Bij patiënten met gastrointestinale stromacel tumoren en nierkanker die worden
behandeld met tyrosinekinaseremers kan de evaluatie van het resultaat van de
behandeling het best gedaan worden middels 18F-FDG PET scanning. In
tegenstelling tot bovengenoemde soorten kanker is bij patiënten met
hepatocellulair carcinoom de FDG-PET scan slechts in 60% van de gevallen
positief. Dit kan samenhangen met de agressievere aard van de tumor vergeleken
met negatieve scans door andere eigenschappen of stadia van de tumor. Evaluatie
van het resultaat van behandeling met sunitinib in patiënten met
hepatocellulair carcinoom middels FDG-PET scan lijkt, naast conventionele
beeldvorming, nuttig.

Overexpressie van vasculair endotheliale groeifactor (VEGF) komt bij veel
tumortypes voor, zo ook bij hepatocellulair carcinoom. De productie van VEGF
door de tumor zal resulteren in overvloedige aanwezigheid van van VEGF in de
directe omgeving van de tumor. Niet-invasieve bepaling van de VEGF-waarden in
de directe omgeving van de tumor kan meehelpen in de ontwikkeling en follow-up
van anti-VEGF gerichte therapie. Momenteel zijn wij de pharmacokinetiek,
biodistributie and opname door de tumor van 111In-bevacizumab aan het
evaluleren. Indien scannen met gebruik van 111In-bevacizumab leidt tot
adequate beeldvorming van tumoren en bepaling van VEGF-waarden in de tumor kan
deze techniek gebruikt worden voor de bepaling van de reactie van de tumor op
anti-angiogenese therapie in de toekomst.

Het vaststellen van voorspellende factoren op de reactie van behandeling met
sunitinib bij patienen met hepatocellulair carcinoom. Door het ontdekken van
veranderingen in pathways die betrokken zijn bij de carcinogenese van
hepatocellular carcinoom als gevolg van behandeling met sunitinib in weefsel en
biomarkers en deze veranderingen te vergelijken met de veranderingen op de
FDG-PET scan en de resultaten van de 111 In-bevacizumab scan voor en na
behandeling met sunitinib.

Patiënten die een ablatie of een gedeeltelijke leververwijdering krijgen,
zullen neo-adjuvant met sunitinib worden behandeld.

Voor start en tussen dag 18-21 zal een FDG-PET scan worden gemaakt.

4 weken voor chirurgie krijgen de patiënten een intraveneuze injectie met
111In-bevacizumab. Beeldvorming middels een gammacamera zal worden verricht op
dag 0, dag 2, dag 4 en dag 7 na de injectie. Het meest geschikte tijdstip voor
het maken van de scans zal na 2 of 3 patiënten worden vastgesteld. Hierna
zullen de patiënten slechts 1 à 2 keer worden gescand na de injectie, het meest
waarschijnlijk op dag 0 en dag 4 na de injectie. Na de eerste serie scans
zullen de patiënten worden behandeld met sunitinib. Een week voor RFA/resectie
wordt een tweede dosis 111In-bevacizumab toegediend.Beeldvorming middels een
gammacamera zal worden verricht op dag 0, dag 2, dag 4 en dag 7 na de injectie.
Het meest geschikte tijdstip voor het maken van de scans zal na 2 of 3
patiënten worden vastgesteld. Hierna zullen de patiënten slechts 1 à 2 keer
worden gescand na de injectie, het meest waarschijnlijk op dag 0 en dag 4 na de
injectie) en voor de chirurgische verwijdering.

Na de neo-adjuvante behandeling met sunitinib zal er een biopt uit de tumor
worden genomen tijdens open chirurgie (resectie of ablatie) of tijdens een CT
geleide percutane ablatie.

De tumoractiviteit, anti-angiogene and apoptotische resultaat van sunitinib zal
worden vastgesteld middels evaluatie van histologische en hematologische
parameters en reactie op de FDG-PET en 111In-bevacizumab scans.

De patiënten zullen gedurende 21 dagen worden behandeld met sunitinib 37,5 mg per dag tot 48 uur voor de ablatie of de operatie.

Elke toxiciteit zal worden getoetst volgens de Common Toxicity Criteria versie
3.0

De toediening van sunitinib start 23 dagen voor de gedeeltelijke leverwijdering
of ablatie en wordt 2 dagen voor de operatie c.q. ablatie gestopt. In geval van
graad 3 of 4 toxiciteit zal de behandeling worden gestopt tot graad 2
toxiciteit. Dosisreductie van 12.5 mg wordt aanbevolen op grond van individuele
veiligheid en verdraagzaamheid. Dosisreductie van sunitinib moet worden
overwogen als sunitinib tegelijkertijd met een sterke CYP3A4 remmer wordt
gegeven. Hoewel Sunitinib een door de FDA/EMEA goedgekeurd middel is voor
gemetastaseerd niercelcarcinoom en gastro-intestinale stromaceltumoren is het
gebruik ervan in combinatie met ablatie nog nooit getest. Grote operaties
lijken veilig te zijn indien ze 48 uur na stoppen van sunitinib uitgevoerd
worden. We weten echter niet het exacte effect van sunitinib op de heling van
de wond en regeneratie van de lever in geval van gedeeltelijke
leververwijdering of ablatie, vandaar dat we een voorzichtig studie ontwerp
hebben gekozen en slechts 1 patient per keer insluiten.

Gelabeld 111In-bevacizumab
In deze studie wordt bevacizumab in een lage dosering toegepast. Het risico op
bijwerkingen bij deze dosering (10 mg) is vergeleken met de therapeutische
dosering (375-600 mg) erg laag. Toediening van 111In-bevacizumab brengt
radioactieve straling met zich mee. De hoeveelheid toegediende radioactieve
straling van 100 MBq geeft een stralingsbelasting van ongeveerd 18 mSv. Bij
deze studie leidt dit tot een totaal van 36 mSv (2x16 mSv). Ter vergelijking,
de stralingsbelasting voor een CT-scan bedraagt ongeveer 10-15 mSv. De
ongunstige prognose van deze patiëntengroep (5-jaars overleving bij ablatie
voor levertransplantatie is 70%, in het geval dat levertransplantatie niet
mogelijk is, maar alleen ablatie of gedeeltelijke leverwijdering 40%), en de
mogelijke nieuwe informatie die de studie oplevert maakt de hoeveelheid
radioactiviteit aanvaardbaar.

FDG PET scan
De stralingsbelasting van de FDG-PET scan is 7 mSv.

Leverbiopsie
Het risico op complicatie van een leverbiopsie bij een HCC is klein. Het aantal
complicaties is kleiner dan 0.2 %. Mogelijke risico*s zijn bloeding,
arterioportale shunt of verspreiding in het naaldtraject. Het risico van
naaldtrajectverspreiding wordt geschat tussen 0.6 en 5.1 %. In 2 studies wordt
geen naaldtrajectverspreiding beschreven bij resp. 433 en 101 tumorbiopsieën.
Bij onze biopsieën wordt gebruik gemaakt van speciale naalden met een extra
beschermhoesje (standaard in het UMCG), die niet in contact komen met de tumor
en verspreiding van tumorcellen tot een minimum beperken, zelfs als de naald
(die de tumor binnengaat) tumocellen bevat aan de buitenkant.