Dubbel-blind, gerandomiseerde, balanced?, dubbel placebo gecontroleerde, 5-way cross-over studie naar het effect van enkele orale toediening van TM38837 en enkele orale toediening van rimonabant op effecten geinduceerd door geinhaleerd THC, in gezonde mannelijke vrijwilligers.

Cannabinoid type I (CN1) receptors zijn aanwezig in het centrale zenuwstelsel
(CZS), en in perifere organen, zoals het hart, de lever en vetweefsel.
Aangetoond is dat de CB1 antagonist Δ9-tetrahydrocannabinol (THC) de eetlust
verhoogd in mensen. Ook is aangetoond in klinische studies dat CB-1 receptor
antagonisten de eetlust en het gewicht verminderen. Maar belangrijker,
aangetoond is dat CB1 antagonisten voordelige metabole effecten hebben in
klinische studies met patienten lijdend aan metabole aandoeningen. Deze
antagonisten lieten echter ernstige psychiatrische bijwerkingen zien. Deze CZS
effecten zijn meest waarschijnlijk veroorzaakt door antagonisten die binden aan
en hun effect hebben op CB1 receptoren in de hersenen.

Pre-klinische studies hebben voordelige metabole effecten laten zien door CB1
antagonisten die alleen perifeer werken. Omdat CB1 antagonisten alleen geen
acute effecten laten zien wordt in deze studie het CB-systeem van gezonde
mannelijke vrijwilligers geactiveerd door intrapulmonaire toediening van de CB1
agonist Δ9-THC. We gaan een perifeer werkende CB1 antagonist onderzoeken op
inhiberende effecten van centrale en perifere THC geinduceerde effecten, en
farmacokinetiek.

Primaire doelstelling:
- Het onderzoeken of TM38837 de centrale effecten van THC verzwakt.

Secundaire doelstellingen:
- Het exploreren van het effect van TM38837 op de THC geinduceerde effecten op
de hartslag.
- Het onderzoeken van het effect van 60 mg rimonabant op THC geinduceerde
effecten op hartslag en centraal zenuwstelsel.
- Het uitvoeren van een TM38837 PK/PD-analyse, indien mogelijk, teneinde te
voorspellen welke TM38837 concentratie THC-geinduceerde effecten antagoneert,
en om het antagoniserend potentieel en de bijbehorende concentratie/dosis van
TM38837 en 60 mg rimonabant te vergelijken.

Dubbel-blind, gerandomiseerd, balanced?, dubbel placebo gecontroleerd, 5-way
cross-over studie naar de effecten van enkele orale toediening van TM38837 en
enkele orale toediening van rimonabant op effecten geinduceerd door geinhaleerd
THC in gezonde mannelijke vrijwilligers.

TM38837 of TM38837-placebo zal worden toegediend als twee enkele orale
doseringen van 100mg of 500 mg.
Rimonabant of rimonabant-placebo zal worden toegediend als een enkele orale
dosering van 60 mg.
THC of THC-placebo zal intrapulmonaal worden toegediend als vijf enkele doses
van 4 mg (drie op dag 1, twee op dag 2) met steeds 2.5 uur interval.
Alle subjects krijgen behandelarm 1,2,3 en 4. De helft van de subjects krijgt
behandelarm 5A en de andere helft 5B.

1 Placebo TM38837 + Placebo rimonabant + 5x Placebo THC
2 Placebo TM38837 + Placebo rimonabant + 5x 4 mg THC
3 100mg TM38837 + Placebo rimonabant + 5x 4 mg THC
4 500mg TM38837 + Placebo rimonabant + 5x 4 mg THC
5a Placebo TM38837 + 60mg Rimonabant + 5x 4 mg THC
5b Placebo TM38837 + Placebo rimonabant + 5x 4 mg THC

De volorde van onderzoeksarmen 1-4 zal compleet worden gerandomiseerd in a
balanced way?. Onderzoeksarm 5 (A of B) zal altijd tijdens het laatste
onderzoeksbezoek plaatsvinden.

De meest waargenomen bijwerkingen van THC in eerder onderzoek zijn: zich high
voelen,
veranderde waarneming van tijd, moeite de aandacht vast te houden, slaperigheid
en
evenwichtsstoornissen.

TM38837 is al eerder in mensen getest. De bijwerkingen die gevonden werden zijn
diarree en misselijkheid. Er zijn geen ernstige bijwerkingen gezien.

Op basis van eerdere studies, verwachten we van rimonabant in deze studie geen
bijwerkingen. In studies met meerdere dagen van doseren, werden de volgende
bijwerkingen gezien: misselijkheid, infecties van de bovenste luchtwegen,
maagklachten, overgeven, depressie, duizeligheid, diarree, jeuk, overmatig
zweten, spierkrampen of spasmen, vermoeidheid, opvliegers en
stemmingsverandering met depressieve symptomen, depressieve stoornissen, angst,
prikkelbaarheid en nervositeit.

De belasting en de risico's van deelname aan dit onderzoek zijn matig.