Een fase III onderzoek naar ALD-101 als aanvullende behandeling bij navelstrengbloedtransplantatie van niet verwante donoren bij patienten met aangeboren stofwisselingsstoornissen

Navelstrengbloed transplantatie is een goede alternatieve bron voor
hematopoetische stamcellen voor patienten voor wie geen voor donatie geschikt
familielid en geen niet-verwante beenmerg donor beschikbaar is. Een nadeel van
navelstrengbloed transplantatie is de vertraging in het optreden van het
herstel van bloedplaatjes en neutrofielen. Dit kan leiden tot infecties,
noodzaak voor transfusies en bloedingen. Infecties zijn de belangrijkste
oorzaak van overlijden na transplantatie. ALD-101 wordt gemaakt vanuit allogeen
navelstrengbloed waarbij ALDH-br cellen worden geselecteerd die het enzym ALDH
tot expressie brengen. Dierstudies hebben aangetoond dat deze cellen lange
termijn, meervoudige lijnen xenografts bewerkstelligen en heamatopoetische
kolonies in culture studies. Daarnaast zijn er klinische rapporten die
suggereren dat de snelheid van herstel van neutrofielen en bloedplaatjes alsook
de conversie naar volledig donor chimerisme correleert met het aantal ALDH-br
cellen.

ALD-101 wordt ontwikkeld om de tijd tot herstel van bloedplaatjes en
neutrofielen te bespoedigen in patienten die een navelstrengbloed
transplantatie ondergaan. De fase I/II studie toonde aan dat het mogelijk en
veilig was om ALD-101 te geven en dat ALD-101 bloedplaatjes en neutrofielen
herstel na navelstrengbloed transplantatie versneld.

Het huidige onderzoek, welke oorspronkelijk is gestart in de Verenigde Staten
en nu wordt uitgebreid naar Europa, heeft als doel de effectiviteit en
veiligheid van ALD-101 aan te tonen in patienten met aangeboren
stofwisselingziekten die een navelstrengbloed transplantatie ondergaan.

1. Het bepalen van de effectiviteit van ALD-101 als adjuvante behandeling in
het versnellen van het aanslaan van bloedplaatjes transplantatie in patienten
die ook standaard navelstrengbloed transplantatie ondergaan.
2. Het bepalen van de veiligheid van ALD-101 als adjuvante behandeling door het
bepalen van infusie toxiciteit, bijwerkingen en primary afstoting.
3. Het bepalen van de effectiviteit van ALD-101 als adjuvante behandeling in
het versnellen van het aanslaan van neutrofilen transplantatie in patienten.

Open label studie

Eenmalige toediening van ALD-101 middels een transfusie. ALD-101 is een subpopulatie van navelstrengbloed cellen welke een hoge expressie hebben van ALDH (een enzym).

De belasting van de patient als gevolg van het deelnemen aan het onderzoek
bestaat uit het ontvangen van een extra navelstrengbloed transfusie via een
veneuze katheter die de patient reeds heeft in het kader van zijn reguliere
navelstrengbloed transplantatie.

Geen infusietoxiciteit of onverwachte bijwerkingen zijn waargenomen tot op
heden. Het kan altijd voorkomen dat er onverwachte en nog niet eerder
gerapporteerde bijwerkingen optreden. Tot op heden zijn er geen ernstige, aan
ALD-101 gerelateerde bijwerkingen gemeld edoch alleen bijwerkingen welke
gerelateerd waren aan de standaardprocedure.

ALD101 therapie kan mogelijk het aanslaan van de transplantatie vertragen omdat
patienten niet de volledige navelstrengbloed transplantatie krijgen. In plaats
daarvan krijgen ze 80% niet gemanipuleerde fractie en alleen de ALDHbr cell
populatie van de 20% fractie. De ALDHbr populatie is een klein percentage van
de 20% fractie. Echter, de 80% fractie zou voldoende moeten zijn om de minimaal
acceptabele hoeveelheid van totaal 2.5 X 10*7 cellen te behalen. De
effectiviteitsdata van de UCBT-001 trial suggereren dat het risico klein is. In
patienten die ALD-101 kregen steeg het aantal neutrofielen en bloedplaatjes
sneller dan van de patienten in het COBLT historische controle cohort. Daarom
wordt dit risico ingeschat als zijnde laag.

Infusie met ALD-101 doet het risico van mogelijk besmetting tijdens het
sorteren van de cellen toenemen alsmede het risico op onzuiverheden tijdens
productie. Geen toename in infecties of andere toxicologische bijwerkingen is
waargenomen in behandelde patienten tijdens de UCBT-001 studie. Alle cel
producten welke gedurende deze trial werden vervaardigd voldeden aan de
vrijgifte criteria inclusief de steriliteitstest. Het productie process van
ALD-101 is verder vereenvoudigd en minder reagentia en proces stappen zijn nu
nodig. De bestaande productie en kwaliteitswaarborgingsprocedures zijn
effectief in het beperken van het risico.

Reagentia gebruikt om ALDHbr cellen te identificeren tijdens productie kunnen
overgebracht worden met de cellen in de patient en pathologische reacties
veroorzaken. Echter, het sorteerproces verwijderd alle waarneembare reagentia
en reactie producten. Blootstelling aan deze reagentia is het enige verschil
tussen de cellen in ALD-101 en de andere cellen in navelstrengbloed die worden
toegediend aan patient in een dosis welke gemiddeld 10,000 keer hoger is dan
ALD-101.
Preklinische studies hebben de effecten van hele hoge doses reagentia, welke
gebruikt worden om ALDH te detecteren, in weefsel en dierstudies geexploreerd.
Daarnaast zijn hoge doses van het ALDH substraat direct in het hart van honden
toegediend welke vervolgens histologisch en elektrofysiologisch onderzocht zijn
voor acute en chronische pathologische effect. Geen bijwerkingen van de
reagentie zijn waargenomen. Hierbij werd aangetoond dat uit ALDHbr cellen snel
alle detecteerbare BAA, het ALDH reactie product, uitstroomt. Dit gebeurt
binnen enkele minuten na incubatie op kamertemperatuur. De hoeveelheid welke
wordt overgebracht in de mens is zeer laag. Berekeningen tonen aan dat de
maximaal mogelijk dosis van reagentia welke kan worden overgebracht met de
cellen in ALD-101 104 tot 109 keer lager is dan de dosis in de preklinische
studies waarbij geen toxisch effect van de reagentia werd waargenomen. Derhalve
wordt het risico ingeschat als zijnde laag.