Structurele en functionele connectiviteit in relatie tot cognitie en sociaal functioneren bij kinderen met Neurofibromatose Type 1

Neurofibromatose Type 1 is een syndroom dat bij 1 op de 3000 mensen voorkomt.
De ziekte wordt veroorzaakt door mutaties in het NF-gen (chromosoom 17,
specifiek 17q11.2). Bij ongeveer de helft van de gevallen is de genetische
mutatie is overgedragen van ouder op kind. Echter, in de andere helft van de
gevallen betreft het een spontane mutatie van het NF1-gen. NF1 wordt in het
algemeen gediagnosticeerd wanneer twee of meer van de volgende symptomen
aanwezig zijn: 6 of meer cafe-au-lait vlekken, twee of meer neurofibroma's,
sproeten in huidplooien, een optisch glioma, twee of meer Lisch nodules, een
eerstegraads familielid met NF1.
De meest voorkomende problematiek heeft betrekking op het cognitief en sociaal
functioneren. Het is vooralsnog onduidelijk door welke processen of welke
abnormaliteiten in het brein deze problematiek veroorzaakt wordt. In het
huidige onderzoek willen we proberen vast te stellen dat een defect in de
communicatie tussen verschillende hersengebieden die betrokken zijn bij
cognitief en sociaal functioneren aan de problemen ten grondslag ligt.
Verschillende factoren moeten hierbij in acht worden genomen. Er zijn
bijvoorbeeld studies geweest die probeerden structurele afwijkingen in het
brein te relateren aan cognitieve disfunctie in NF1. Zo is er evidentie
gevonden voor het bestaan van een relatie tussen witte/grijze stof ratio en
cognitief functioneren bij mensen met NF1. Zulke verbanden zijn echter nooit
overtuigend aangetoond. Om aan te kunnen tonen dat communicatie tussen
hersengebieden een betere voorspeller is van cognitief en sociaal functioneren
dan activiteit in specifieke hersengebieden of bepaalde structurele afwijkingen
moeten verschillende scans gemaakt worden. Alleen dan is een goede vergelijking
mogelijk.
Het is ook van groot belang om de juiste keuze wat betreft te bestuderen
cognitieve processen te maken. Recent onderzoek laat zien dat, ondanks het feit
dat bij NF1 ook meer basale aspecten van cognitie zoals
informatieverwerkingssnelheid en grove motoriek lijken te zijn aangetast,
worden de meest duidelijke problemen gevonden op het gebied van de cognitieve
controle (hogere-orde executieve functies). Adequaat sociaal functioneren
vereist ook goede cognitieve controle (denk aan cognitie controle functies
zoals flexibiliteit, inhibitie, werkgeheugen, en planning, die allemaal nodig
zijn voor goede sociale interacties). De transitie naar de adolescentie wordt
gekenmerkt door een veranderende sociale context, die behoorlijk complex is.
Dit is dus een belangrijke onwikkelingsfase voor sociaal gedrag. Deze periode
vertegenwoordigt ook een belangrijke fase voor de ontwikkeling van cognitieve
controle. Daarom is dit de best mogelijke periode om sociaal gedrag en
cognitieve controle en de netwerken van hersengebieden die hierbij betrokken
zijn te bestuderen. Er is goede reden om als hypothese te stellen dat een
suboptimale onwikkeling van deze netwerken van hersengebieden (zie protocol,
Figuur 2) de sociale en cognitieve problematiek van kinderen met NF1
(mede-)veroorzaakt. NF1 resulteert in een verminderde productie van het eiwit
neurofibromine. Neurofibromine inhibeert de productie van Ras. Ras versterkt
neuronale groeiprocessen. Teveel Ras (door te weinig inhibitie via
Neurofibromine) kan leiden tot tumor-groei en een verstoorde corticale
ontwikkeling (door bijvoorbeeld verstoorde synaptogenese en celdifferentiatie).
Cognitive and sociale problemen worden door NF1-patienten zelf vaak aangeduid
als het meest interfererend met het dagelijks functioneren. Om deze problemen
beter te begrijpen en behandelen is het nodig hun etiologie helder te krijgen.
Wanneer onze hypothese correct is dat verstoorde communicatie tussen
hersengebieden (dwz binnen duidelijk gedefinieerde netwerken van
hersengebieden) ten grondslag ligt aan sociale en cognitieve problematiek,
kunnen bijvoorbeeld gedragsinterventies zich richten op de organisatie van
cognitie functies in plaats van specifieke cognitieve functies. Behandeling op
basis van medicatie zou zich kunnen richten op neurotransmitters die van belang
zijn voor de kwaliteit van communicatie tussen hersengebieden zoals GABA en
glutamaat.

Ons hoofddoel is om uit te vinden of verstoorde of verminderde communicatie
binnen specifieke netwerken van hersengebieden debet is aan de problemtaiek op
het gebied van cognitieve controle en sociaal functioneren bij kinderen met
NF1. Het is daarbij erg belangrijk om deze relaties te bestuderen bij kinderen
die zich in de transitei van kindertijd naar adolescentie bevinden, aangezien
dit een otwikkelingsstadium is dat wordt gekarekteriseerd door complexe en
veranderende sociale vereisten evenals een ontwikkelingsstadium waarin
cogntiieve controle-vaardigheden normaalgesproken enog een belangrijke en
snelle ontwikkeling doormaken. We hebben ons algemeen onderzoeksdoel
geoperationilaseerd in de volgende specifieke hypothesen:

Hypothese 1: Kinderen met NF1 zullen het minder goed doen dan op leeftijd en IQ
gematchte controles op de N-back taak en de Facial Affect Recognition taak.
Hypothese 2: Kinderen met NF1 zullen meer sociale problemen hebben dan op
leeftijd en IQ gematchte controles, als geindiceerd door de SSRS en SRS.
Hypothese 3: Kinderen met NF1 zullen minder activatie vertonen dan op leeftijd
en IQ gematchte controles in de hersengebieden die zijn geassocieerd met de
N-back- and Facial Affect Recognition taken dan op leeftijd en IQ gematchte
controles (zie vraag E4). Desalniettemin wordt verwacht dat de verminderde
activatie in deze hersengebieden slecht een marginaal gedeelte van de variantie
van sociale en cogvnitieve problematiek van kinderen met NF1 zal verklaren.
Hypothese 4: Kinderen met NF1 zullen een verminderd grijze stof volume hebben
en een groter witte stof volume ten opzichte van gezonde controles, maar dit
zal wederom een marginale proportie van de variantie verklaren van de sociale
en cogntieve verschillen met controles.
Hypothese 5: Kinderen met NF1 zullen minder functionele connectiviteit vertonen
dan controles tijdens de N-back taak en de Facial Affect Recognition taak en
dit zal mogelijk de volledig de mindere prestaties op deze taken verklaren.
Hypothese 6: Beide taken in de scanner hebben verschillende complexiteits- en
dientengevolge verschillende connectiviteits-vereisten in verschillende
condities. De verwachting is dat de prestaties van kinderen met NF1 vooral
minder zullen zijn tijdens de meer compleze condiites, aangezien deze meer en
voooral betere connectiviteit tussen hersengebieden vereisen.
Hypothese 7: Hypothesen #5 en #6 stellen dat verminderde functionele
connectiviteit vooral duidelijk zal zijn wanneer specifieke netwerken van
hersengebieden geactiveerd zouden moeten worden door swpecifieke taakvereisten.
Hypothese #7 stelt dat deze netwerken al verhoogde
connnectivitieti/communicatie zouden moeten laten zien in rusttoestand,
aangezien ze in het dageklijks leven vaak als tegelijkertijd actief zijn. Voor
de kinderewn met NF1 zou dus moeten gelden dat ook dan (dwz wanneer er geen
specifieke taakvereisten zijn) er verminderde connecitiviteit moet worden
waargenomen.
Hypothese 8: Structurele connectiviteit als gemeten met DTI zal minder zijn bij
kinderen met NF1 vergeleken met op leeftijd en IQ gematchte controles.
Structurele connectivitieit (maw verminderde witte stof
integriteit/functionaliteit) zal een substantiele proportie variantie van
verminderd sociaal en cognitiief functioneren bij kinderen met NF1 verklaren.
Hypothese 9: Associaties tussen abnormaliteiten in de structurele
connectiviteit en sociaal en cognitief functioneren bij kinderen met NF1 zullen
worden gemedieerd door abnormaliteiten in functionele connectiviteit.

Observationelel studie, case-control studie. Zie ook het antwoord op vraag E4.

De gevraagde tijdsinvestering van de deelnemers is 1.5 uur (plus reistijd) (1
bezoek aan het Leids Universitair Medisch Centrum). Hiervan zullen 45 minuten
in de scanner worden doorgebracht. Dit geldt voor de kinderen met NF1.
Controles brengen dezelfde tijd door in de scanner (en ondergaan
vanzelfsprekend dezelfde scans), maar hun data worden verzameld in de eerder
genoemde parallelstudie (NL25924.058.08). Op basis van de ervaringen met
studies waarin kinderen binnen het Leiden Institute for Brain and Cognition en
elders worden geen problemen verwacht met de MRI-scans. Deelnemers worden
uitgebreid geinformeerd en gescreend (zie ook het antwoord op vraag D5), en
gaan eerst in een 'dummy'-scanner om aan het idee te wennen. Hoewel er geen
MRI-scans ten behoeve van diagnostiek zullen worden gemaakt, zullen we aan het
team neuroradiologen onder leiding van Prof. Dr. M. van Buchem, die altijd de
scans bekijken, alert te zijn op het feit dat bij NF1 met enige regelmaat
abnormaliteiten in het brein worden gevonden. We zullen een bijeenkomst met het
team neuroradiologen beleggen waar we met hen vaak-voorkomende abnormaliteiten
(zoals optic nerve glioma) bij NF1 zullen doornemen. De procedure bij
onverwachte bevindingen zullen worden uitgelegd aan ouders/vertegenwoordigers
en deelnemers, persoonlijk en in de informatiebrieven. Specifiek zal worden
uitgelegd dat zulke bevindingen zullen worden doorgegeven aan hun huisarts, die
de bevindingen verder zal bespreken met de deelnemers en hun families.