Docetaxel vs Docetaxel en Lapatinib voor de behandeling van recidief of gemetastaseerd plaveiselcel carcinoom van het hoofdhalsgebied. Een open label, multicenter gerandomiseerd fase II onderzoek. Een studie van de Nederlandse Werkgroep Hoofd-Hals Tumoren (NWHHT 08-02).

Plaveiselcel carcinomen van het hoofdhalsgebied vormen 5% van de nieuw
gediagnosticeerde tumoren bij volwassenen. Jaarlijks worden er 500.000 nieuwe
gevallen in de wereld gediagnostiseerd. In een vroeg stadium is deze groep van
tumoren te genezen. Helaas is bij 60% van de patiënten sprake van vergevorderd
inoperabele lokale ziekte, waardoor er sprake is van een slechte prognose. In
deze subgroep is met de huidige behandelopties de 3 jaars overleving slechts 30
tot 50%. Zestig tot 70% van deze patiënten zal binnen 2 jaar een locoregionaal
recidief ontwikkelen en 30% metastasen op afstand. Patiënten met een recidief
of met gemetastaseerd plaveiselcel carcinoom van het hoofdhalsgebied hebben
slechts een mediane overleving van 5 tot 9 maanden en vaak een slechte
kwaliteit van leven gedurende deze periode. Volgens de huidige nationale
richtlijnen worden in Nederland patiënten met een recidief of met
gemetastaseerd plaveiselcel carcinoom van het hoofdhalsgebied vaak behandeld
met Methotrexaat, met een respons kans van 15%. Recent heeft de groep van
Vermorken voor het eerst in 25 jaar door gebruik te maken van de combinatie
Cetuximab (een monoklonale antistof gericht tegen de EGFR), Cisplatinum en 5-FU
bereikt dat de mediane overleving door deze behandeling toenam van 7,4 naar
10,1 maanden (p=0.04). Hoewel deze behandeling niet geregistreerd is in
Nederland, gepaard gaat met veel toxiciteit (nierfunctie stoornissen,
neurotoxiciteit en ototoxiciteit) en klinisch gegeven moet worden, toont zij
wel aan dat met de combinatie van chemotherapie en EGFR blokkade
overlevingswinst te behalen is. Poliklinische behandeling met Docetaxel heeft
bij kleine groepen van patiënten met een recidief of met gemetastaseerd
plaveiselcel carcinoom van het hoofdhalsgebied een respons gegeven van 21 tot
42%, echter zonder overlevingswinst. Van Lapatinib, een laag moleculaire remmer
van de tyrosine kinase van de EGFR1 enEGFR2, is recent gebleken dat het ook
effectief is bij patiënten met een recidief of met gemetastaseerd plaveiselcel
carcinomen van het hoofdhalsgebied (ESMO 2008 abstract #688O Del Campo). Uit
eerder preklinisch onderzoek is gebleken dat bij 6 humane cellijnnen van
plaveiselcel carcinoom van het hoofdhalsgebied de door docetaxel geinduceerde
cytotoxiciteit verhoogd kan worden door toevoeging van een laag moleculaire
remmer van de tyrosine kinase van de EGFR (in dit geval gefitinib) en de
cyclooxygenase-2 remmer celecoxib. Door gebruik te maken van de combinatie
Doxetaxel en Lapatinib in een poliklinische setting in een van beide studie
armen wordt bestudeerd of bij patiënten met een recidief of met gemetastaseerd
plaveiselcel carcinoom van het hoofdhalsgebied een verbetering van het
behandelresultaat te verkrijgen is en een vermindering van de toxiciteit.

Het primaire eindpunt van dit fase II onderzoek is om de beste
behandelingsarm, gemeten als "clinical benefit", te kiezen voor aanvullend fase
III onderzoek. Onder "clinical benefit" valt in dit onderzoek het aantal
patiënten met een recidief (niet geschikt voor lokale behandeling) of met
gemetastaseerd plaveiselcel carcinoom van het hoofdhalsgebied dat een CR, PR of
stabiele ziekte bereikt 8 weken (d.w.z. na 2 kuren Docetaxel) na aanvang van de
behandeling volgens een van beide studie armen.
Secundaire eindpunten zijn:
• Het vergelijken van de behandelresultaten in beide studie armen m.b.t.
progressie vrije overleving, overleving en
effectiviteit (gemeten als CR+PR)
• Het vergelijken van verschillen in toxiciteit tussen beide studie armen
• Het vergelijken van volumetrische tumor responsen volgens RECIST criteria
• Het vergelijken van de kwaliteit van leven tussen beide studie armen m.b.v.
quality of life vragenlijsten (QLQ)-C30
(Version 3.0) en de voor hoofdhalstumoren specifieke vragenlijst QLQ-H&N35.

Een open label multicenter fase II onderzoek.

Patients zullen worden gerandomiseerd tussen onderstaande studie armen;. Arm A: Docetaxel 75 mg/m² 1 uur i.v. op dag 1 (1x per 3 weken) tot ziekte progressie Arm B: Docetaxel 75 mg/m² 1 uur i.v. op dag 1 (1x per 3 weken) en Lapatinib 1250 mg p.o. dagelijks vanaf dag 1 tot ziekte progressie Preventieve toediening van G-CSF (Neulasta®): Ter voorkoming van docetaxel gerelateerde neutropene koorts en infectie wordt bij alle patiënten op dag 2 profylactisch pegfilgrastim (Neulasta®) s.c. toegediend in een dosering van 6 mg.

In vergelijking met vergelijkbare patiënten, die buiten studieverband behandeld
worden lopen patiënten, die deelnemen aan deze studie de volgende risico's en
worden zij extra belast met:
• De bijwerkingen van docetaxel, o.a: allergische reactie, misselijkheid,
hematologische toxiciteit (incusief neutropene
koorts), vermindering van de leverfunctie, gastro-intestinale toxiciteit,
perifere neuropathie en nagel afwijkingen.
• De bijwerkingen van lapatinib, o.a: diarree, huidafwijkingen, moeheid en
misselijkheid. Zeldzame afwijkingen van laptinib
zijn interstitiele pneumonitis en een vermindering van de linker ventrikel
functie.
Om de kans op deze bijwerkingen zo veel mogelijk te verkleinen zullen alle
patiënten de dag na docetaxel toediening behandeld worden met pegfilgratim en
zijn in het protocol specifieke "stopping rules", voor de toxiciteit specifieke
behandeladviezen en follow-up adviezen opgenomen.
Om de respons en belasting van beide studiearmen te kunnen vergelijken zullen
er bij de deelnemende patiënten meer beeldvormende onderzoeken worden verricht
en zullen er op verschillende tijdstippen kwaliteit van leven vragenlijsten
worden afgenomen.