Effecten van bortezomib op botopbouw tijdens behandeling van recidief multipel myeloom: een pilot studie naar kwantitatieve in-vivo meting.

Het voortduren van onderdrukking van botformatie in patienten met multipel
myeloom, zelfs na een goede respons op therapie, is een belangrijke
aandachtspunt, gezien de morbiditeit en het persisterend risico op fracturen en
inzakkingen. De beschikbaarheid van een middel dat botvorming ter plaatse van
de osteolytische lesies herstelt zou een doorbraak zijn in behandeling van
multipel myeloom, zelfs in palliatieve setting. De proteasoom inhibitor
bortezomib (velcade) heeft een positief effect op botformatie, wat te meten is
aan biochemische markers in het serum en een toename van geactiveerde
osteoblasten in botbiopten. Echter, het moet nog aangetoond worden dat
bortezomib botformatie verhoogt of normaliseert ter plaatse van de
osteolytische lesies, uiteindelijk resulterend in minder fracturen of
inzakkingen.
Deze studie heeft als doel de ziekte activiteit en botformatie ter plaatse van
de osteolytische lesie gecorrelleerd aan in vitro markers van botombouw in
beeld te brengen. Nu kan botvorming alleen met invasieve methoden in beeld
worden gebracht, nl botbiopten, die vaak ook op een andere plaats worden
verricht dan de osteolytische lesie. Fluoride PET scan zou non-invasief
botformatie kwantitatief kunnen weergeven, ook ter plaatse van de osteolytische
lesies. Zo kan beter en makkelijker de botopbouw on-site worden gemeten. De
pilot studie dient om de PET scan als kwantitatieve in-vivo, on-site
meetmethode te valideren. Hierna is de primaire hypothese dat behandeling met
bortezomib resulteert in genormaliseerde of toegenomen botformatie, speciaal
ter plaatse van osteolytische lesies. Het tweede deel van de studie is bepalen
of herstel van botformatie gekoppeld is aan respons van het multipel myeloom of
niet.

In deze studie willen we het effect van bortezomib op de botopbouw verder
onderzoeken. Doel van de eerste fase van deze studie is vaststellen of de
nieuwe beeldvormende technieken bruikbaar zijn om botopbouw ter plaatse van de
skelethaard kwantitatief, in-vivo en on-site te kunnen meten. Voor dit eerste
deel van de studie zullen 5 patiënten worden gevraagd.
Botombouw zal worden gemeten met behulp van:
-in vivo beeldvormende technieken om botombouw en ziekte activiteit ter plaatse
te meten
-in vivo bepaling van aantal osteoclasten en bot Mineral Apposition Rate (MAR)
-in vitro markers die osteoclasten activiteit, bot afbraak,
osteoblastenactiviteit en botformatie weergeven

Als aangetoond is dat de nieuwe beeldvormende technieken betrouwbaar zijn, zal
worden doorgegaan met het tweede deel van de studie, waarvoor 20 patiënten
zullen worden gevraagd.
Doel van het tweede deel van de studie is:
- vaststellen of bortezomib de botopbouw herstelt bij patiënten met multipel
myeloom met eerder genoemde in-vivo en in vitro meetmethoden.
- vaststellen of de veranderingen door bortezomib in de botopbouw samenhangen
met de activiteit tegen het multipel myeloom.
Om dit te bepalen worden eerder genoemde in-vivo en in-vitro metingen gebruikt.

Deze studie is een prospectieve, niet-gerandomiseerde single centrum cohort
studie met patienten met recidief of progressief multipel myeloom, verwezen
voor behandeling met bortezomib. Patienten moeten tenminste één osteolytische
lesie hebben.
Voor het eerste deel van de studie zullen 5 patiënten worden gevraagd. Zij
moeten tenminste 4 cycli bortezomib volbrengen.
Hierin zal door vergelijking van in vivo meting (dmv Fluoride PET scan) met de
gouden standaard (MAR) en markers van botombouw in urine en bloed, gekeken
worden hoe accuraat deze meting de botopbouw ter plaatse weergeeft. Botturnover
en ziekteactiviteit worden na inclusie en na volbrengen of afbreken van
therapie gemeten. Als de verandering in botturnover goed genoeg (zie paragraaf
17.1) kan worden weergegeven wordt doorgegaan met het tweede deel van de studie.

In het tweede deel zal gekeken worden wat het effect is van bortezomib op
botopbouw in patienten met multipel myeloom, ter plaatse van de laesies. Tevens
zal gekeken worden of het effect op botopbouw correleert met het effect op de
ziekte. Het effect wordt gemeten door bovengenoemde in vivo- in vitro metingen.
Dit wordt bekeken in 20 patienten.

Het aantal patienten is gebaseerd op een verwachte respons van 30-40% na acht
cycli bortezomib, waarbij botturnover zowel in responders als non-responders
wordt gemeten. Om tenminste 10 patienten in beide groepen te hebben worden
totaal 25 patienten geincludeerd.

Zie punt E