Dendritische cel immunotherapie gecombineerd met een lage dosis cyclofosfamide voor de behandeling van mesothelioom (borstvlieskanker)

Voor asbestkanker is momenteel geen effectieve tumorgerichte behandeling.
Chirurgie heeft tot doel reductie van de tumor en leidt tot afname van
klachten, niet tot een permanente genezing. Slechts bij een beperkt aantal
patiënten is een operatie mogelijk waarbij het aangetaste borstvlies wordt
weggenomen (pleurectomie) of door het wegnemen van het borstvlies in z*n geheel
samen met de aangetaste long, het hartzakje én het middenrif
(pleuropneumonectomie). Mesothelioom heeft een hoog percentage van lokaal
recidief waardoor een nabehandeling noodzakelijk is om de resterende
tumorcellen onschadelijk te maken. De nabehandeling kan bestaan uit bestraling,
chemotherapie, fotodynamische therapie of combinaties hiervan. Binnen het
Erasmus MC gebeurt dit momenteel door een serie van 27 bestralingen, in totaal
54 Gy. Met name deze nabehandelingen worden als ingrijpend beschouwd en hebben
ernstige gevolgen voor het welzijn van de patiënt. Vaak voldoen patiënten niet
aan de inclusie criteria (leeftijd, gezondheid (goede hart, long en
nierfunctie), stadium van de ziekte en de grootte en locatie van de tumor) en
worden ontzien van deelname aan een behandeling. Eén jaar na het diagnosticeren
van deze kanker is slechts 10% van de patiënten nog in leven. Enkele jaren
geleden is de afdeling Longziekten dan ook een zoektocht gestart naar nieuwe
behandelingsvormen die meer specifiek tumorgericht zijn en aanzienlijk minder
bijwerkingen geeft dan de huidige behandelingen. Klinische waarnemingen bij de
mens en experimentele bevindingen in proefdiermodellen tonen aan dat het
immuunsysteem tumoren effectief kan bestrijden mits ze voldoende immunogeen
zijn. Een belangrijke rol hierbij is weggelegd voor de dendritische cel (DC).
Dit celtype komt in beperkte hoeveelheden voor in het bloed en in weefsels en
hebben een sterke antigeenpresenterende functie. Recente ontwikkelingen om DC
in grote aantallen te genereren en te stimuleren in vitro, buiten de
immuunsuppresieve werking van tumoren om, heeft geleid tot nieuwe impulsen voor
immunotherapie onderzoek.

DC zijn uitermate geschikt om al in lage aantallen het immuunsysteem optimaal
te stimuleren. Momenteel vinden er verschillende klinische
DC-immunotherapeutische studies plaats voor de behandeling van patiënten met
leukemie, lymfoom en verscheidene solide tumoren als longkanker, prostaat
kanker, melanoom en niercarcinoom. De Medisch Ethische Toetsings Commissie
(METC) heeft in december 2005 toestemming verleend om een fase I klinische
studie te starten. Momenteel wordt de laatste patiënt (9 van de 10 patienten
voltooid) behandeld met DC-immunotherapie waarbij het afweersysteem van
patiënten wordt geactiveerd om hun tumor cellen te vernietigen. Hierbij hebben
we slechts beperkte bijwerkingen gevonden en werd er een immuunrespons op een
modelantigeen gevonden (appendix 1). Aanwijzingen in de literatuur geven aan
dat de toevoeging van een lage dosis cyclofosfamide de werking van regulatoire
T cellen kan remmen en daarmee de DC-immunotherapy werking kan versterken. In
een muismodel voor mesothelioom vonden we inderdaad dat cyclophophamide de
werking van DC-immunotherapy verbetert. Daarom willen we dit nu bij patienten
gaan onderzoeken.

Dendritische cellen (DC) zijn uitstekende antigeen presenterende cellen en
noodzakelijk voor de activatie van CD8+ cytotoxische T-lymfocyten. Doordat DC
buiten het lichaam gekweekt en optimaal gestimuleerd kunnen worden is er veel
onderzoek naar hun gebruik als therapeutische kanker vaccin. Hierbij wordt het
immuunsysteem van de patiënt geactiveerd wat kan leiden tot een anti-tumor
respons. In diverse onderzoeken heeft dit reeds geleid tot tumor reductie bij
diverse vormen van kanker. Eerder hebben we dit gedaan voor mesothelioom
patienten (MEC-2005-269) en hebben gezien dat vaccinatie slechts zeer beperkte
bijwerkingen geeft en leidt tot sterke immuunresponsen (in ieder geval op het
toegevoegde model antigeen om de behandeling te kunnen volgen) (appendix 1 &
2).
Het doel van de toevoeging van cyclofosfamide aan de huidige MEC-2005-269 is:
1. Het definiëren van de veiligheid en toxiciteit van tumor lysaat gepulste DC
bij patiënten met kwaadaardige pleurale mesothelioom en dit gecombineerd met
cyclofosfamide.
2. Vaststellen of vaccineren met DC resulteert in een detecteerbare immuun
respons.
3. Vaststellen of toediening van cyclofosfamide leidt tot een afname van de
regulatoire T cellen in het bloed.
4. Het observeren en documenteren van anti-kanker activiteit d.m.v. klinische
evaluatie.

Studie: Klinische fase I studie.
Studie ontwerp: Niet-gerandomiseerd, drie doseringen met DC met tussentijdse
toediening van een lage dosis cyclofosfamide.
Toegediende agens (Dendritische cellen)
Formulering: autologe, uit monocyten gekweekte DC gepulst met autoloog tumor
lysaat.
Dosering: > 5x106 DC.
Route van toediening: 1/3 intraveneus and 2/3 intradermaal.
Aantal doseringen: 3.
Schema van toediening: iedere 2 weken.
Toegediende agens (cyclophosphamide)
Formulering: Endoxan (tablet)
Dosering: 2 tabletten (100 mg) / dag
Route van toediening: oraal
Aantal doseringen: 7 dagen aaneengesloten in de tussenliggende weken tijdens
DC vaccinatie
Schema van toediening (zie schema in product informatie)
Speciale procedures
Cleanroom faciliteit voor de bereiding van DC en tumor lysaat. Research
laboratorium voor het meten van de immuun respons in vitro.

zie appendix 3

10 proefpersonen bekend met mesothelioom zullen worden gevaccineerd met dendritische cellen opgeladen met tumorlysate. Dit vindt 3 keer plaats met een tussenpoze van twee weken. In de week ervoor, tussenin en na zullen de personen gedurende die periodes van 7 dagen een tablet met cyclofosfamide innnemen per dag (oraal met veel drinken)

Belasting en risico voor de proefpersoon

Voor de patiënt is deelname aan deze studie een forse belasting niet alleen in
tijd (diverse extra visites) maar ook door de extra bloedafnames, de
leukaferese, twee huidtesten, orale inname van cyclofosfamide en drie injecties
met dendritische cellen. Dit alles is echter noodzakelijk om de doelen te
realiseren en om de eindpunten goed te kunnen bepalen. We willen benadrukken
dat het om een vrijwillige studie gaat bij een kankervorm met een bijzonder
slechte prognose zonder curatieve mogelijkheden. Tot op heden zijn de
bijwerkingen van DC-immunotherapie beperkt tot enkele locale reacties (roodheid
op plaats van injectie, lichte koorts) en is de vrees voor autoimmuniteit
ongegrond (MEC-2005-269). Gelijktijdig behandelen met een lage dosis
cyclofosfamide zou leiden tot een verlaging van de regulatoire T cellen en
daarmee een effective behandeling van de DC-therapie alleen geven.