Een tweearmige, fase-1b-, open-labelstudie van i.v. en oraal panobinostat (LBH589) in combinatie met i.v. trastuzumab (Herceptin®) en i.v. paclitaxel als behandeling voor volwassen vrouwelijke patiënten met gemetastaseerd mammacarcinoom met HER2-overexpressie

In circa 20 tot 30% van de gevallen van borstkanker is sprake van
HER2-positieve borstkanker. Bij HER2-genamplificatie of een hoog niveau van
HER2-expressie spelen de receptoren van de HER-familie en de daarmee verband
houdende signaal-transductieroutes een hoofdrol in de celgroei en overleving.
Deze tumoren hebben een duidelijk natuurlijk beloop dat zich bij ontbreken van
een HER2-gerelateerde therapie kenmerkt door een kortdurende ziektevrije
overleving en een agressief verloop in de metastasische fase.

Trastuzumab is een monoklonaal antilichaam dat aangrijpt op HER2. De
tumorremmende werking ervan kan vermoedelijk worden toegeschreven aan meerdere
effecten, waaronder downregulatie van HER2-expressie op het celoppervlak en
activering van p27 en p130. Daarnaast zorgt trastuzumab voor sensibilisering
van tumorcellen voor tumor necrose factor (TNF) en remt het de tumorangiogenese
door de aanmaak van vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF) te beperken.
Taxanen behoren tot de meest actieve middelen voor chemotherapie die worden
gebruikt bij de behandeling van gemetastaseerde borstkanker ((Ghersi, Wilcken
en Simes 2005). Paclitaxel in combinatie met trastuzumab is geïndiceerd voor de
behandeling van patiënten met gemetastaseerde borstkanker waarvan de tumoren
HER2-overexpressie vertonen en die voor hun gemetastaseerde aandoening niet
eerder zijn behandeld met chemotherapie (Herceptin®, productinformatie VS).

Uit onderzoek is gebleken dat de combinatie van twee of meer middelen de
overleving bij gevorderde borstkanker verbetert (Carrick et al. 2005). Verder
zijn onderzoeksgegevens beschikbaar die erop duiden dat combinaties van drie
middelen hogere scores voor overleving kunnen opleveren als overlappende
toxiciteit voorkomen of adequaat beheerst kan worden.

Panobinostat is een multitargeted middel dat de activiteit van deacetylase
(DAC) enzymen remt, het tumorsuppressorgen p21 activeert en de proliferatie van
tumorcellijnen in nanomolaire concentraties tegengaat. In vivo-experimenten
hebben aangetoond dat panobinostat als monotherapie een tumorremmende werking
heeft voor zowel ER-positieve als HER2-positieve tumoren. Andere preklinische
gegevens bevatten aanwijzingen dat de tumorremmende effecten van panobinostat
deels optreden via de verhoogde acetylering en het daaruit voortvloeiende
verlies van de HSP90-functie. Zowel ER als HER2 is een HSP90-afhankelijk eiwit;
beide desintegreren in cellijnen die in vitro aan panobinostat worden
blootgesteld.

In vitro-onderzoek heeft aangetoond dat panobinostat
* de functie van HSP90 remt en leidt tot desintegratie van HER2 en/of ER in
moleculair gedefinieerde borstkankercellijnen
* als monotherapie in sterke mate het afsterven van alle in vitro geteste
HER2/neu-positieve borstkankercellijnen induceert
* in sterke mate het afsterven van de meeste ER-positieve cellijnen induceert
* leidt tot hernieuwde expressie van ER bij hormoonreceptor-negatieve
borstkankercellijnen en deze gevoelig maakt voor tamoxifen (een
receptorantagonist)
* de remmende werking van lapatinib en AEE788 op de tyrosinekinase-activiteit
van HER2/neu versterkt en aanvullende werking heeft indien het gecombineerd
wordt met de EGFR-inhibitor Gefinitib
In vivo-onderzoek heeft bewijs opgeleverd voor
* een krachtig synergetisch tumorremmend effect wanneer panobinostat wordt
gecombineerd met trastuzumab of taxotere in het in vivo-model voor
HER2/neu-positieve BT474-cellijnen

Het doel van dit fase 1b-onderzoek is de maximaal getolereerde dosis (MTD) van
intraveneus en oraal panobinostat te bepalen wanneer dit middel samen met
trastuzumab en paclitaxel wordt toegediend. Vervolgens zullen op MTD-niveau
meer patiënten geworven worden om de veiligheid en verdraagbaarheid van deze
behandelingscombinatie te beoordelen.

Primaire doelstelling
* Onderzoeksarm I: op basis van dosisbeperkende toxiciteit (dose-limiting
toxicities - DLT) de maximaal verdraagbare dosis (maximum tolerated dose - MTD)
bepalen van intraveneus panobinostat, wekelijks toegediend volgens een schema
van twee weken behandeling/één week geen behandeling (bijv. D1 en D8 in een
cyclus van 21 dagen) in combinatie met wekelijks toegediend paclitaxel en
wekelijks toegediend trastuzumab bij patiënten met HER2-positieve
gemetastaseerde borstkanker
* Onderzoeksarm II: op basis van dosisbeperkende toxiciteit (DLT) de maximaal
getolereerde dosis (MTD) bepalen van oraal panobinostat, wekelijks toegediend
op dag 1, 3 en 5 in een cyclus van 21 dagen in combinatie met wekelijks
toegediend paclitaxel en wekelijks toegediend trastuzumab bij patiënten met
HER2-positieve gemetastaseerde borstkanker

Secundaire doelstellingen
* De veiligheid en verdraagbaarheid beoordelen van i.v. en oraal panobinostat
toegediend in combinatie met paclitaxel en trastuzumab
* Het effect op het QTc-interval beoordelen bij patiënten die i.v. en oraal
panobinostat toegediend krijgen in combinatie met paclitaxel en trastuzumab
* De farmacokinetische eigenschappen van panobinostat beoordelen na
intraveneuze en orale toediening van het middel in combinatie met paclitaxel en
trastuzumab bij patiënten die in de dosisuitbreidingsfase met deelname starten
* De farmacokinetische eigenschappen beschrijven van paclitaxel toegediend als
monotherapie en in combinatie met panobinostatat en trastuzumab bij patiënten
die in de dosisuitbreidingsfase met deelname starten
* De preliminaire tumorremmende werking onderzoeken van panobinostat bij
intraveneuze (Onderzoeksarm I) en orale (Onderzoeksrarm II) toediening in
combinatie met wekelijks toegediend paclitaxel en wekelijks toegediend
trastuzumab.

Verkennende doelstellingen
* Het effect van tijdens de uitbreidingsfase in combinatie met i.v. trastuzumab
en i.v. paclitaxel intraveneus en oraal toegediend panobinostat onderzoeken op
circulerende tumorcellen en andere biomarkers tijdens de behandeling

Dit is een open label, multicenter, tweearmig internationaal fase 1b-onderzoek
naar i.v. panobinostat en oraal panobinostat toegediend in combinatie met
wekelijks toegediend paclitaxel en wekelijks toegediend trastuzumab bij vrouwen
met HER2-positieve gemetastaseerde borstkanker.
In dit onderzoek worden patiënten die na de screening geschikt zijn bevonden
willekeurig ingedeeld in een van beide onderzoeksarmen (i.v. of oraal
panobinostat) nadat hun een uniek patiëntnummer is toegekend aan de hand van
een door Novartis verstrekte vooraf vastgestelde cijferreeks. Tijdens de
dosisescalatiefase kan een arm ten behoeve van evaluatiedoeleinden tijdelijk
'gesloten' worden. Is dat het geval, dan worden alle patiënten opgenomen in de
'open' arm.
Er worden minimaal drie patiënten in een cohort opgenomen. In opeenvolgende
cohorten krijgen patiënten een steeds hogere dosis van panobinostat in
combinatie met standaard doses van trastuzumab en paclitaxel toegediend totdat
de MTD is bereikt. De aanvangsdoses voor i..v. en oraal panobinostat voor dit
onderzoek zijn gekozen op basis van de veiligheidsniveaus die in de eerdere
fase 1-onderzoeken naar panobinostat als monotherapie gevonden zijn. De
aanvangsdosis voor i.v. panobinostat (Onderzoeksarm I) is 10 mg/m2, wekelijks
toegediend (bijv. D1 en D8) volgens een schema van twee weken behandeling/één
week geen behandeling in een behandelingscyclus van 21 dagen. De aanvangsdosis
voor oraal panobinostat (Onderzoeksarm II) is 10 mg, driemaal per week (bijv.
D1, D3 en D5 van iedere week) toegediend in een behandelingscyclus van 21 dagen.
Uit het lopend [CLBH589C2204]-onderzoek naar de combinatie van i.v. en oraal
panobinostat en trastuzumab zullen ondersteunende gegevens inzake dosering en
toxiciteit verkregen kunnen worden.

Zo nodig worden in Onderzoeksarm I aanvullende of tussenliggende doseringen van
panobinostat beoordeeld om meer inzicht te verkrijgen in de veiligheid en de
farmacokinetische en/of farmacodynamische eigenschappen van de onderzochte
combinatietherapie.

Tijdens de dosisescalatiefase wordt voor de beide onderzoeksarmen afzonderlijk
gebruik gemaakt van een adaptief Bayesiaans model voor logistieke regressie
(Thall et al. 2003) en van criteria voor dosisescalatie gelijk aan die welke
zijn voorgesteld door Babb (Babb, Rogatki en Zacks1998). Basis voor de
statistische analyse van de combinatiebehandeling is een op zes parameters
berustend logistiek model met overdosiscontrole.

Ieder cohort bestaat uit ten minste drie evalueerbare patiënten die voor het
eerst aan het onderzoek deelnemen. Als bij * 1 patiënt in het cohort een DLT
optreedt voordat de werving voor dat cohort afgerond is, wordt het model
opnieuw beoordeeld en worden zoveel nieuwe patiënten geworven als noodzakelijk
geacht wordt.

De patiëntenpopulatie die voor het bepalen van de MTD gebruikt wordt bestaat
uit patiënten bij wie een DLT is opgetreden en/of die voldaan hebben aan de
minimum veiligheidsbeoordelingscriteria voor hun eerste behandelingscyclus.
Zodra een dosiscohort geïdentificeerd is als mogelijke MTD, moeten ten minste
negen patiënten met de betreffende dosering behandeld worden voordat deze als
MTD aangemerkt kan worden. Er wordt van uitgegaan dat minimaal vijftien
patiënten uit iedere onderzoeksarm tijdens de dosisescalatiefase nodig zijn om
de MTD te bepalen. Deze raming is gebaseerd op de aanname dat het derde
doseringsniveau in iedere arm de MTD zal zijn. Is de MTD bepaald, dan worden
elf nieuwe patiënten in iedere onderzoeksarm opgenomen in het kader van een
uitbreidingsfase.
Is een bepaald dosiscohort gerealiseerd, dan zullen het besluit om de dosis te
verhogen en de keuze van de volgende beoordelingsdosis afhangen van een
gecalculeerd risico van een DLT, berekend op basis van Bayesiaanse
logistieke-regressiemodellen en medische beoordelingen van beschikbare
klinische en laboratoriumgegevens door Novartis en de behandelend onderzoekers.

Een DLT wordt gedefinieerd als een ongewenste bijwerking of een abnormale
laboratoriumwaarde waarvan aangenomen wordt dat deze verband houdt met de
onderzoeksmedicatie (zie tabel 6-6). Tijdens de dosisescalatiefase van het
onderzoek wordt de MTD van intraveneus c.q. oraal toegediend panobinostat
hoofdzakelijk bepaald aan de hand van het optreden van DLT tijdens de eerste
cyclus van de behandeling. Bij besprekingen/besluiten omtrent dosisescalatie
kunnen echter ook gevallen van toxiciteit in aanmerking genomen die in latere
behandelingscycli opgetreden zijn.

Overgevoeligheid voor of infusiegerelateerde reacties op paclitaxel of
trastuzumab worden niet als DLT beschouwd (paragraaf 6.6.1.7). Indien
toxiciteit optreedt waarvan aangenomen wordt dat ze specifiek verband houdt met
paclitaxel, kan de dosis van paclitaxel gewijzigd en/of de toediening van het
middel gestaakt worden, afhankelijk van de plaatselijk goedgekeurde
productinformatie. Indien toxiciteit optreedt waarvan aangenomen wordt dat ze
specifiek verband houdt met trastuzumab, wordt de infusie van trastuzumab
stopgezet en/of uitgesteld, afhankelijk van de plaatselijk goedgekeurde
productinformatie (zie paragraaf 6.6.2.1).De onderzoeksbehandeling wordt om de
21 dagen herhaald, tenzij de ziekte progressie vertoont of onaanvaardbare
toxiciteit optreedt. Patiënten kunnen in het kader van dit onderzoek alleen
gevolgd worden als ze behandeld blijven worden met panobinostat.
Farmacokinetische beoordelingen worden uitgevoerd bij de patiënten die tijdens
de uitbreidingsfase met de MTD behandeld worden.

Als de patiënt instemt met deelname aan deze studie wordt eerst gekeken of zij deel kan nemen aan het onderzoek (de Screening visite). Als uit deze vóóronderzoeken blijkt dat de patiënt geschikt is voor deelname aan deze studie en als de patiënt voor deelname kiest, wordt hij/zij ingedeeld bij één van twee behandelgroepen. De ene groep krijgt eenmaal per week (meestal op maandag) gedurende twee per drie weken panobinostat als intraveneuze infusie, de andere groep krijgt iedere week drie keer (meestal op maandag, woensdag en vrijdag) panobinostat als capsule. De kans dat een patiënt de intraveneuze vorm krijgt is even groot als de kans dat hij/zij de orale vorm krijgt. Daarnaast krijgt iedere patiënt één keer per week (meestal op maandag) trastuzumab en paclitaxel als intraveneuze infusie toegediend, ongeacht bij welke behandelgroep zij is ingedeeld. De patiënt komt regelmatig bij de onderzoeksarts terug voor controle van de aandoening. De studiearts vraagt de patiënt dan hoe hij/zij zich voelt. De behandeling kan worden voortgezet mits uit onderzoeken blijkt dat de ziekte niet verergert, de patiënt geen onaanvaardbare bijwerkingen ervaart en indien de onderzoeksarts vindt dat de patiënt baat heeft bij de behandeling. Zo lang de patiënt deelneemt aan deze studie, wordt hij/zij regelmatig onderzocht. Alle patiënten in deze studie krijgen het onderzoeksgeneesmiddel panobinostat met een infusie van trastuzumab en een infusie van paclitaxel.

Risico*s zijn mogelijke bijwerkingen van de onderzoeksmedicatie en ongewenste
neveneffecten van studieprocedures, zoals bloed- en urineafname en beeldvormend
onderzoek.

Een uitgebreide beschrijving van de risico's is weergegeven in Paragraaf 1.3
(blz. 40 ev.) van het protocol.