Neurocognitieve testen bij kinderen met ADHD

Neurocognitieve taken worden regelmatig toegepast in wetenschappelijk
onderzoek. Resultaten hiervan kunnen gebruikt worden als marker van een ziekte,
worden geregeld gebruikt door neuropsychologen om de pathogenese van
neuropsychologische aandoeningen op te helderen, en kunnen dienen als biomarker
van geneesmiddeleffecten.

De ontwikkeling en het gebruik van dergelijke biomarkers bij kinderen loopt
achter vergeleken met de volwassen populatie. De behoefte aan gevalideerde
biomarkers in klinische geneesmiddelenonderzoek met kinderen is substantieel
gezien de verwachte toename van geneesmiddelenonderzoek bij kinderen nu EU
richtlijn 1901/2006 van kracht geworden is.

Het Centre for Human Drug Research (Leiden, NL) heeft uitgebreide ervaring met
een testbatterij, de Neurocart. De Neurocart is opgebouwd uit een geslecteerde
set neurocognitieve taken, waarvan de resultaten gebruikt worden als biomarker
cq trial eindpunt in vroege fase geneesmiddelenonderzoek met volwassen
proefpersonen. Het is redelijkerwijs aannemelijk dat de in deze testbatterij
opgenomen taken ook geschikt zijn voor het detecteren van geneesmiddelefecten
en/of het onderscheiden van " ziek" en "gezond" bij kinderen.

Resultaten van een pilot studie met 15 gezonde kinderen van 8-12 jaar laten
zien dat kinderen goed in staat zijn om deze taken uitvoeren en de belasting
daarvan aankunnen. De testresultaten waren reproduceerbaar en gerelateerd aan
leeftijd.

Om te onderzoeken of geneesmiddeleffecten gemeten kunnen worden met deze
neurocognitieve taken, stellen wij een studie voor met kinderen die een
bevestigde diagnose Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD) hebben, en
daarvoor behandeld worden met methylfenidaat.

Het doel van dit onderzoek is om vast te stellen of effecten van methylfenidaat
gemeten kunnen worden met neurocognitieve taken, om methylfenidaatconcentraties
in speeksel te omschrijven, om de PK/PD relatie vast te stellen d.m.v. de
gevonden geneesmiddelconcetraties in speeksel, om cardiovasculaire effecten van
methylfenidaat te omschrijven, om het effect van de behandeling gedurende de
trial te evalueren en om te evalueren hoe kinderen studiedeelname ervaren
hebben.

Er zal een exploratieve vergelijking plaatsvinden tussen meetresultaten in deze
groep kinderen met ADHD en de meetresultaten van gezonde kinderen uit een
eerdere studie.

Geradomiseerd, placebo-gecontroleerd, 2-weg cross-over design

Kinderen die bereid zijn aan deze studie deel te nemen zullen gerandoomisserd worden over 1 week placebo gevolgd door 1 week MPH, danwel 1 week MPH gevolgd door 1 week placebo.

Risico's
Deelnemende kinderen zullen gedurende 1 van de beide trial weken geen
behandeling voor hun ADHD ontvangen. Verschillende richtlijnen bevelen aan om
op gezette tijden de behandeling te onderbreken om het effect van de
behandeling te (her)beoordelen. Het risico van deze onderbreking in behandeling
is verwaarloosbaar. Patienten met ADHD hebben soms medicatie-vrije periodes,
bijvoorbeeld in weekends en schoolvakanties, zonder dat hierbij ongewenste
verschijnselen zoals onttrekkingsverschijnselen waargenomen worden.

Belasting
Kinderen die aan deze studie deelnemen zullen gevraagd worden om twee maal naar
het CHDR te komen voor een meetdag (een aan het einde van elke behandelweek).
Om onnodige afwezigheid van school te voorkomen, worden deze meetdagen gepland
in het weekend of op dagen die door kind, ouders en school geschikt gevonden
worden.
Een meetdag duurt ongeveer 8 uur. Tussen de metingen door (7 sessies van
ongeveer 20 minuten - zie de paragraaf "proceedings and management" in het
protocol voor details), zullen de kinderen met andere kinderen en hun ouders
doorbrengen in de "huiskamer", waar vermaak zoals spelcomputers, dvd-speler en
computers met internettoegang aanwezig zijn. Er zal een gestructureerd
programma aangeboden worden. Behalve ouders zal er ook personeel dat ervaren is
in het werken met kinderen aanwezig zijn. Eten en drinken is aanwezig.
Kinderen zullen gedurende een van de 2 trial weken een placebo-behandeling
ontvangen, en zullen gedurende deze week dus niet behandeld worden voor hun
ADHD. Dit kan ervoor zorgen dat kinderen tijdens de placebo-week meer ADHD
symptomen hebben. De docent zal op de hoogte gebracht worden van
studie-deelname, zodat deze zich hiervan bewust is. Aan het einde van elke
trial week zal het behandeleffect middels een vragenlijst gemeten worden, zodat
wij de evaluatie zoals in behandelrichtlijnen wordt aanbevolen kunnen bieden.
De duur van een meetdag is vergelijkbaar met de duur van een schooldag.
Bovendien zijn alle metingen non-invasief. Deze studie bevindt zich daarom
binnen het criterium van minimale belasting.
Indien kinderen zich verzetten tegen enige studie-gerelateerde handeling, zal
de *Gedragscode verzet minderjarigen* in acht genomen worden.

Groepsgebondenheid
Hoewel ADHD symptomen zich ook tot in de volwassenheid kunnen manifesteren,
heeft deze ziekte zijn voornaamste incidentie in de populatie die voor deze
studie in aanmerking komt. Bovendien zou het uitvoeren van deze studie met
volwassen proefpersonen op bezwaren stuiten, aangezien de meetresultaten van
neurocognitieve taken kunnen veranderen met leeftijd. Dit is bijvoorbeeld
gedemonstreerd in een studie naar de ontwikkeling van visuele ruimtelijke
aandacht. Ook kunnen zich leeftijdsgerelateerde veranderingen voordoen in de
farmacokinetiek van methylfenidaat. De doelstellingen van deze studie kunnen
daardoor niet bereikt worden door de studie met wilsbekwame volwassenen uit te
voeren.