Een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie met meervoudige dosering en dosis-escalatie, naar de veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetiek van Lu AA24493 bij patienten met acute ischemische beroerte

Acute ischemische beroerte is een belangrijke oorzaak van sterfte en langdurige
invaliditeit. De huidige beschikbare behandeling beperkt zich tot thrombolyse
binnen 3 uur na het ontstaan van de symptomen. Lu AA24493 (CEPO) is d.m.v
carbamylatie van lysine residuen chemisch gemodificeerd erythropoietine (EPO).
De hypothese is dat erythropoeietine cytoprotectieve eigenschappen heeft in
geval van ischemie. In diermodellen is gevonden dat toediening na tenminste 24
uur nog effect heeft.

Doelstelling van deze dosis-escalatie studie is het evalueren van de
veiligheid, verdraagbaarheid, immunogeniciteit en farmacokinetiek van
meervoudige doseringen Lu AA24493 bij patiënten met een acute ischemische
beroerte. Tevens wordt het therapeutisch effect beoordeeld middels de National
Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) en modified Rankin Scale (mRS).

De studie wordt uitgevoerd als een internationale, gerandomiseerde,
dubbelblinde, placebo-gecontroleerde multi-centre studie, met meervoudige
dosering en dosis-escalatie.
Patienten worden gerandomiseerd voor toediening van 5 dagelijkse doses Lu
AA24493 of placebo volgens het volgende dosis-escalatie schema: 0,5 mcg/kg (6
aktief: 2 placebo), 5 mcg/kg (6:2) en 50 mcg/kg (6:2). Eerste dosering vindt
plaats binnen 48 uur na ontstaan van de symptomen. Patiënten worden onder nauwe
observatie gehouden gedurende de behandelperiode en dienen minimaal 6 dagen
opgenomen te blijven. Patiënten worden gevolgd gedurende 60 dagen. Patiënten
met een antilichaam respons worden aanvullend gevolgd zolang dit nodig wordt
gevonden door de Data Management Committee.

Een meervoudige dosering (5 eenmaal daagse doseringen op opeenvolgende dagen) Lu AA24493 of placebo, toegediend als IV infuus.

Bij Baseline wordt de anamnese afgenomen; temperatuur, bloeddruk, polsslag,
lengte en gewicht worden bepaald; er wordt een ECG gemaakt, en er vindt
bloedafname plaats voor laboratoriumonderzoek. Tevens wordt een lichamelijk en
neurologisch onderzoek uitgevoerd. De NIHSS en mRS worden afgenomen. Wanneer de
patient geschikt is voor inclusie, vindt IV toediening van de studiemedicatie
plaats in eenmaal daagse dosering gedurende 5 dagen. Temperatuur, bloeddruk en
polsslag worden op dag 1 15, 30 en 60 minuten, en 2, 4, 8, 10 en 12 uur na
dosering bepaald, eenmaal daags na toediening van de studiemedicatie op dagen
2, 3, 4, en 5, evenals op dagen 6 en 30. Een uur na toediening van
studiemedicatie en op dag 6 wordt een ECG gemaakt. Bloedafname voor
farmacokinetiek vindt plaats 30 minuten voor en 15, 30 en 60 minuten, en 2, 3,
5, 8 en 12 uur na dosering op dag 1 en op dag 5, op dagen 2-4 voor dosering, en
op dag 6 24 uur na de laatste dosering. Bloedafname voor hematologie en
klinische chemie vindt plaats op dag 2, 4, 6, 14, 30 en 60, en voor
farmacodynamische bepalingen dagelijks op dag 2 - 6 en op dag 30. De NIHSS
wordt afgenomen op dag 2, 3, 4, 5, 6, 14, en 30. De mRS wordt afgenomen op dag
6, 14 en 30. Op dag 6, 14 en 30 worden opnieuw een lichamelijk en neurologisch
onderzoek verricht. Bij patienten met een antilichaamrespons vindt na
beeindiging van de reguliere studieperiode maandelijks bloedonderzoek plaats
zolang dit nodig wordt gevonden door de Data Monitoring Committee. Bij elke
controle worden ongewenste voorvallen en comedicatie geregistreerd.
Naast de normale risico's, verbonden aan de diverse studieprocedures, zoals
regelmatige bloedafname, is het voornaamste risico het ontstaan van een
antilichaam respons ten gevolge van het toedienen van een (gemodificeerd)
glycoproteine. Voordeel van deelname is een mogelijke klinische verbetering van
patiënten met een levensbedreigende en invaliderende aandoening, voor wie
momenteel geen behandeling beschikbaar is.