Onderzoek naar posaconazol profylaxe bij kinderen met chronische granulomateuze ziekte (CGD): farmacokinetiek en verdraagzaamheid (iPOD).

Itraconazol is de eerste keus profylactische behandeling van kinderen met
chronische granulomateuze ziekte (CGD). Doorbraak schimmelinfecties tijdens
itraconazol profylaxe worden beschreven in de de literatuur. Hieruit ontstaat
de vraag naar een geneesmiddel met een breder antifungaal spectrum. Posaconazol
(PSZ) zou een alternatief kunnen zijn. PSZ is mogelijk ook veiliger en wordt
beter verdragen dan andere antifungale middelen. Omdat PSZ gemetaboliseerd
wordt door middel van fase II glucuronidering zal het minder onderhevig zijn
aan geneesmiddelinteracties. PSZ zorgt voor inhibitie van het cytochroom P450,
maar inhibeert geen andere CYP enzymen. Daardoor zal het minder interacties
veroorzaken met geneesmiddelen dan andere antifungale middelen.

Behandeling met PSZ bij kinderen vanaf 8 jaar is beschreven in de literatuur,
but is nog steeds off-label gebruik. Tot op heden zijn er geen gegevens
beschikbaar over gebruik van PSZ in kinderen jonger dan 8 jaar of in kinderen
met CGD. Met de kans op doorbraak schimmelinfecties in CGD patiënten tijdens
itraconazol profylaxe, is er een urgente reden om gebruik van PSZ in deze jonge
populatie te bestuderen. Het huidige doseringsschema voor antifungale profylaxe
met PSZ is een driemaal daags schema. Voor deze specifieke patiëntenpopulatie
is een minder frequente dosering belangrijk, en daarom zal getracht worden een
tweemaal daags doseringsschema te definieren.

De verdraagzaamheid en farmacokinetiek van PSZ in kinderen jonger dan 8 jaar is
niet bekend er is maar beperkte informatie beschikbaar over de
leeftijdscategorie van 8 tot 16 jaar. We stellen daarom een onderzoek voor om
een tweemaal daags doseringsregime voor PSZ profylaxe in CGD patiënten vast te
stellen. Deze informatie kan gebruikt worden om in de toekomst in deze
patiëntengroep de dosering PSZ te kiezen.

Primair:
Het definieren van een twee maal daags doseringsschema voor posaconazol als
profylactische behandeling bij kinderen met CGD, op geleide van posaconazol
blootstelling welke bepaald wordt aan de hand van posaconazol dalspiegels.

Secondair:
Evalueren van de verdraagzaamheid van posaconazol als profylactische
behandeling bij kinderen met CGD.

Open-label, niet-gerandomiseerd, niet-gecontroleerd, multi-centre, fase II
onderzoek.

Patiënten krijgen posaconazol (PSZ) twee maal daags gebaseerd op PSZ
doseringsschema voor kinderen (zie Clinical Trial Protocol, 3.2.1 Dosing
scheme, pagina 14).

Op Dag 10 wordt de PSZ dalspiegel bepaald:
- als blootstelling aan PSZ voldoende is, wordt profylactische behandeling met
PSZ voortgezet,
- als blootstelling aan PSZ niet voldoende is, wordt PSZ dosering aangepast op
Dag 11.
On Dag 20 wordt de PSZ dalspiegel bepaald:
- als blootstelling aan PSZ voldoende is, wordt profylactische behandeling met
PSZ voortgezet,
- als blootstelling aan PSZ niet voldoende is, wordt PSZ dosering aangepast op
Dag 21.
Op Dag 30 wordt de PSZ dalspiegel bepaald:
- investigator en patiënt kunnen samen besluiten om profylactische behandeling
met PSZ voort te zetten i.p.v. terug te keren naar itraconazol.

Als de PSZ dalspiegel onvoldoende is (m.a.w. lager dan 0.5 mg/L) zal de PSZ
dosering verhoogd worden met 100%. Ook zullen instructies over de inname van
PSZ met voedsel herhaald worden. Als de PSZ dalspiegel hoger is dan 3 mg/L, dan
zal de PSZ dosering verlaagd worden met 50%.

Er zal een interim analyse plaatsvinden na de inclusie van 8 patiënten. Als dan
bij meer dan 4 patiënten de PSZ dalspiegel onvoldoende is op Dag 10, zal het
doseringsschema voor het bepalen van de startdosering van PSZ aangepast worden.
Bovendien, als op dit tijdstip meer dan 1 patiënt een invasive schimmelinfectie
heeft, zal het onderzoek beëindigd worden. Bij het beëindigen van het onderzoek
zullen de patienten terugkeren naar itraconazol als profylactische behandeling.

Proefpersonen zullen worden gescreend voor aanvang van het onderzoek tijdens een regulier bezoek aan de polikliniek. Bloed wordt afgenomen en er wordt een ECG gemaakt. Op dag 10 en 20 na start inname van medicatie wordt bloed afgenomen en gevraagd naar evt. bijwerkingen. Medicatie dient twee maal daags ingenomen te worden met voedsel. Op dag 30 na start inname van medicatie wordt tijdens regulier bezoek aan polikliniek bloed afgenomen en het onderzoek afgerond.

Eventuele bijwerkingen van PSZ kunnen zijn hoofdpijn, duizeligheid,
slaperigheid, misselijkheid, maagdarmstoornissen en huiduitslag. Dit zijn de
meest frequent gerapporteerde bijwerkingen en komen bij de populatie van
gezonde vrijwilligers en patiënten maar bij 6% voor.

Indien de PSZ dalspiegel onvoldoende hoog zou zijn, zou een patiënt onvoldoende
beschermd kunnen zijn tegen invasieve schimmelinfecties. Door regelmatig de PSZ
dalspiegel te controleren en tussentijds de dosering aan te passen wordt
voorkomen dat patiënten onderbehandeld worden.

De patiënt ondervindt voordeel van deelname aan dit onderzoek omdat PSZ een
breder antifungaal spectrum heeft dan itraconazol. De groep CGD patiënten heeft
voordeel van dit onderzoek, omdat een doseringsschema gedefinieerd wordt voor
deze specifieke patiëntenpopulatie.