Invloed van leptine op vorm en functie van de hypothalamus bij congenitale lipodystrofie

Congenitale lipodystrofie is een zeldzame ziekte,gekenmerkt door afwezigheid
van adipocyten met als gevolg accumulatie van triglyceriden in de lever en
spieren. Ernstige steatosis van de lever ontstaat op kinderleeftijd gevolgd
door insuline resistentie, diabetes en ernstige hypertriglyceridemia.
Behandeling met antidiabetische medicijnen, insuline en triglyceride-verlagende
middelen is meestal niet voldoende om deze metabole ontsporingen te corrigeren.
Door de afwezigheid van adipocyten zijn de plasma leptine spiegels laag.
Suppletie met leptine kan de diabetes and hypertriglyceridemia sterk verbeteren
door vermindering van de stapeling en productie van triglyceriden door de
lever. De leververvetting en levergrootte kunnen hierbij sterk afnemen.

Leptine heeft verschillende specifieke effecten:
1. Stimuleert T3,T4, IGF-1, reproductieve hormonens en vetzuuroxidatie in
spiercellen.
2. Remt vetzuursynthese, triglyceride opslag en VLDL productie in de lever
3. Remt botformatie via ventromediale neuronen van hypothalamus, autonome CS en
Beta-adrenerge receptoren van de osteoblast.
4. Stimuleert angiogenese in vetweefsel
5. vermindert insuline resistentie
Leptine onderdrukt de eetlust via activatie van pro-opiomelanocortine (POMC)
neuronen. Op hun beurt activeren deze neuronen de melanocortin-4 receptor wat
resulteert in activatie van α-melanocyt stimulerend hormoon.[2] Energie
verbruik zal dan toenemen. Agouti-related protein (AgRP) and neuropeptide-Y
(NPY)-producerende cellen van de nucleus arcuatus worden geremd door leptine.
De remmende effecten van AgRP en NPY op POMC neuronen en α-MSH worden
verminderd door leptine. Zonder leptine is het NPY/AgRP systeem actief en de
POMC neuronen geremd wat resulteert in stimulatie van de eetlust.

Onze hypothese is dat langbestaande leptine deficientie de structuur en functie
van de hypothalamus verandert.
Momenteel is nieuwe MRI techonlogie beschikbaar waarbij zowel de functie als de
structuur van de hypothalamus kan worden onderzocht.
Recent vonden wij met functionele MRI dat de hypothalame activiteit in
patienten met diabetes verminderd is na een orale glucose belasting in
vergelijking met gezonde controles.

Doel van het onderzoek:

In toevoeging aan het compassionate use protocol:

vergelijken van
1. hypothalame structuur voor en tijdens leptine therapie
2. hypothalame functie voor en tijdens leptine therapie

functionel MRI (3 Tesla): hypothalame functie voor en tijdens standaard orale
glucose tolerantie test

op visite 1,2 en 5 (dag 1, week 1 en maand 3)

MRI (7Tesla): hypothalame structuur op visite 1 en 5 (dag 7 en maand 3)


Orale glucose tolerantie test

Subjects drinken een glucose oplossing via een rietje, 7 min. na aanvang van de
fMRI scan. De glucose oplossing bevat 75 gram glucose opgelost in 296 ml water,
conform een gestandaardizeerde OGTT.
fMRI is een niet-invasieve methode, die de tijdelijke haemodynamische
veranderingen in de hersenen meet, waarbij gebruik gemaakt wordt van de bloed
zuurstofspiegel afhankelijke (BOLD) signaal verschillen in reactie op externe
of interne stimuli. De BOLD signaal verschillen (contrasten) gemeten met de T2*
gewogen fMRI imaging sequences zijn afhankelijk van lokale en globale zuurstof
hoeveelheid, bloed volume, perfusie en/of weefsel metabolisme. Deze factoren
beinvloeden de oxy-deoxyhaemoglobine ratio, en resulteren vervolgens in een
gevarieerd fMRI signaal. Wij willen deze techniek toepassen om de hypothalame
neuronale activiteit in reactie op glucose inname op drie tijdspunten te
onderzoeken.

De MRS techniek is nietinvasief, dus geen catheterisatie of toepassing van
exogene tracers. Talrijke mensen hebben een MRI onderzoek ondergaan zonder
enige schadelijke gevolgen. Radiofrequentie power niveaus en gradient switching
times die in deze studie gebruikt worden liggen binnen de door de FDA toegstane
grenzen.Contraindicaties voor MRI studies zijn:
1. aanwezigheid van een pacemaker of defibrillator;
2. aanwezigheid van metale clips in cerebrale vaten, metaal splinters in oog of
niet-verwijderbare piercings,
3. aanwezigheid van een niet-verwijderbaar gehoorapparaat, een neurostimulator
of een hydrocephalus pomp,
4. aanwezigheid van gebitsdelen die door een magneet of metaaldraadwerk achter
de tanden zit (kronen, vullingen en verwijderbare beugels zijn toegestaan).
5. claustrofobie is een relatieve contraindicatie. Indien een persoon
claustrofobisch wordt in de MRI dan zal de studie direct worden gestopt als de
betrokkene daarom vraagt.