Risico op astma en kosteneffectiviteit van meervoudige primaire preventie van astma

Binnen de School for Public Health and Primary Care/vakgroep
Huisartsgeneeskunde van de Universiteit Maastricht is er de onderzoekslijn
PREVASK. Focus van deze onderzoekslijn is meervoudige primaire preventie van
astma bij kinderen. Meervoudig houdt in dit verband in dat er tegelijkertijd op
meerdere aspecten, borstvoeding, vermijden van huisstofmijt-, honden- en
kattenallergenen en stoppen met roken, wordt geïntervenieerd.
De PREVASK onderzoekslijn bestaat uit verschillende deelstudies. De, in dit
kader, meest belangrijke studies binnen deze onderzoekslijn zijn de PREVASK en
de RAKKER studie. Voor de PREVASK studie zijn kinderen met *positieve familiale
belasting voor astma* (vader, moeder, broertje en/of zusje met astma) prenataal
geïncludeerd. Een deel van de kinderen (n=222) heeft het meervoudige primaire
preventieprogramma aangeboden gekregen, terwijl het andere deel (n=221)
fungeerde als controle groep (tabel 1).
Om antwoord te kunnen geven op de vragen welke kinderen uiteindelijk in
aanmerking komen voor meervoudige primaire preventie en of een dergelijk
programma kosteneffectief is, is de RAKKER studie toegevoegd. Voor deze studie,
een cohort onderzoek, zijn 308 kinderen, zonder eerstegraads familiale
belasting voor astma, prenataal geïncludeerd.
Zowel de PREVASK als de RAKKER kinderen zijn in de eerste fase prospectief
gevolgd tot de leeftijd van twee jaar.
In de tweede fase zijn de PREVASK kinderen (de kinderen met een positieve
familiale belasting voor astma) gevolgd tot een leeftijd van 6 jaar, waarbij op
6-jarige leeftijd met behulp van spirometrie een objectieve longfunctiemeting
is verricht. Samen met de gerapporteerde *aan astma gerelateerde* klachten is
vervolgens vastgesteld of er bij de kinderen sprake is van de diagnose astma.
Bij de RAKKER kinderen (de kinderen met een negatieve familiale belasting voor
astma) zal in het RAKKER2 onderzoek op 6/7-jarige leeftijd op dezelfde wijze
als bij de PREVASK kinderen de diagnose astma worden gesteld.
De diagnose, astma, is een van de belangrijkste uitkomstmaten voor de
vraagstelling van het RAKKER2 onderzoek. Om een objectieve astma diagnose te
kunnen stellen dienen de kinderen ten minste de leeftijd van 6 jaar te hebben
bereikt. Dit betekent dat de conclusies die in het eerste deel, met betrekking
tot de aanwezigheid van astma, zijn getrokken slechts indicatief zijn voor de
aanwezigheid van astma in een later stadium.
Met betrekking tot mogelijke implementatie is het van belang inzicht te hebben
in de vraag of en in welke mate kinderen met familiale belasting een verhoogd
risico hebben om astma te ontwikkelen en dus in aanmerking komen voor
meervoudige primaire preventie. Om deze vraag te beantwoorden wordt in de
RAKKER2 studie de waarde van 'een familiale belasting voor astma' als
voorspeller voor astma, onderzocht.
In een meta-analyse uitgevoerd door onze groep, waarin alle beschikbare
gerandomiseerde internationale interventiestudies in geboortecohorten met een
positieve familiale belasting zijn vergeleken, is gevonden dat meervoudige
primaire preventiegunstige effecten heeft op het ontstaan van astma en is
bovendien gevonden dat meervoudige primaire preventie een substantieel grotere
kans heeft om tot succes te leiden dan enkelvoudige primaire preventie.
Dit suggereert dat meervoudige primaire preventie kosteneffectief is ten
opzichte van enkelvoudige primaire preventie en/of ten opzichte van usual care.
In verband met mogelijke implementatie, is het van belang inzicht te hebben in
de doelmatigheid van meervoudige primaire preventie van astma bij kinderen.
Hierover bestaat nog geen informatie.
Daarom is besloten de vraagstelling voor de tweede fase van de RAKKER studie in
een breder perspectief te trekken en te onderzoeken of meervoudige primaire
preventie van astma kosteneffectief is ten opzichte van enkelvoudige primaire
preventie van astma.
Met behulp van de beschikbare gegevens en met de gegevens die zullen worden
verzameld zal de RAKKER2 studie worden uitgevoerd.

Doel van de tweede fase van het RAKKER onderzoek is, in het kader van mogelijke
implementatie van een meervoudig primair preventie programma voor astma, het
verwerven van inzicht in de vraag of en in welke mate kinderen met een
familiale belasting voor astma, een verhoogd risico hebben om astma te
ontwikkelen. Daarnaast is het in hetzelfde kader van belang te bestudreen of
meervoudige primaire preventie kosteneffectief is ten opzichte van enkelvoudige
primaire preventie.
Teneinde het kosten-effectiviteitsvraagstuk te kunnen beantwoorden zal gebruik
worden gemaakt van het reeds verzamelde materiaal over de eerste twee
levensjaren in de PREVASK en RAKKER studie, het verzamelde materiaal op
6-jarige leeftijd in de PREVASK studie, het te verzamelen materiaal op 6-jarige
leeftijd in de RAKKER2 studie, alsmede van het verzamelde materiaal met
betrekking tot de effectiviteit van alle internationaal besschikbare
gerandomiseerde interventie studies ingeboortechorten.

De RAKKER2 studie bevat de volgende vraagstellingen:
1. Wat is de waarde van *een positieve familiale belasting voor astma ' als
voorspeller van toekomstig astma en wat is de invloed van belangrijke
co-variabelen?
2. Wat is de kosteneffectiviteit van primaire prenataal gestarte meervoudige
preventie van astma ten opzichte van primaire prenataal gestarte enkelvoudige
preventie van astma?

Binnen de School for Public Health and Primary Care/vakgroep
Huisartsgeneeskunde van de Universiteit Maastricht bestaat de onderzoekslijn
PREVASK. Focus van deze onderzoekslijn is meervoudige primaire preventie van
astma bij kinderen. Meervoudig houdt in dit verband in dat er tegelijkertijd op
meerdere aspecten- borstvoeding, vermijden van huisstofmijt-, honden- en
kattenallergenen en stoppen met roken - wordt geïntervenieerd. Naast PREVASK
bestaan er wereldwijd nog andere onderzoekslijnen waarbij men zich richt op
primaire preventie van astma bij kinderen. Echter in de meeste gevallen heeft
men zich hier tot één (enkelvoudige) interventie beperkt, wat tot een
onderschatting van het effect van interventie zou kunnen leiden.
Het PREVASK programma bestaat uit verschillende deelstudies. De in dit kader
meest belangrijke studies zijn de PREVASK en de RAKKER studie (tabel 1). Voor
de PREVASK studie zijn kinderen met *positieve familiale belasting voor
astma* (vader, moeder, broertje en/of zusje met astma) prenataal geïncludeerd.
In het kader van de gerandomiseerde PREVASK trial heeft een deel van de
kinderen (n=222) het meervoudige primaire preventieprogramma aangeboden
gekregen, terwijl het andere deel (n=221) fungeerde als controlegroep (tabel
1).
Om antwoord te kunnen geven op de vragen welke kinderen uiteindelijk in
aanmerking komen voor meervoudige primaire preventie en of een dergelijk
programma kosteneffectief is, is de RAKKER studie toegevoegd. Voor deze studie,
een cohort onderzoek, zijn 308 kinderen, zonder eerstegraads familiale
belasting voor astma, prenataal geïncludeerd (tabel 1).
Zowel de PREVASK- als de RAKKER-kinderen zijn in de eerste fase prospectief
gevolgd tot de leeftijd van twee jaar. Voor de beantwoording van de
onderzoeksvragen uit deze eerste fase zijn verschillende benaderingen gekozen.
Ter beantwoording van de vraag of en in welke mate kinderen met familiale
belasting een verhoogd risico hebben om astma te ontwikkelen en daarmee
kandidaat in aanmerking zouden komen voor meervoudige primaire preventie, is in
de eerste fase van de RAKKER studie, de PREVASK controle groep (familiaal
belaste kinderen die geen andere interventie kregen dan usual care) vergeleken
met de RAKKER groep (niet-familiaal belaste kinderen die geen andere
interventie kregen dan usual care). Voor de beantwoording van de vraag of het
meervoudig primaire preventieprogramma kosteneffectief is (in de eerste twee
levensjaren), is rekening gehouden met de prevalentie van familiale belasting
voor astma en het relatief risico van familiale belasting ten aanzien de
ontwikkeling van astma. Daarvoor is gekozen om een goede heldere afspiegeling
van de in de praktijk relevante populatie te creëren.
In de tweede fase zijn de PREVASK-kinderen (de kinderen met een positieve
familiale belasting voor astma) gevolgd tot een leeftijd van 6 jaar, waarbij op
6-jarige leeftijd met behulp van spirometrie een objectieve longfunctiemeting
is verricht. Samen met de gerapporteerde *aan astma gerelateerde* klachten is
vervolgens vastgesteld of er bij de kinderen sprake is van de diagnose astma.
Bij de RAKKER kinderen (de kinderen zonder familiale belasting voor astma)
wordt in het RAKKER2 onderzoek op 6/7-jarige leeftijd op dezelfde wijze als bij
de PREVASK kinderen de diagnose astma gesteld.
De diagnose astma, is een van de belangrijkste uitkomstmaten voor de
vraagstelling van het RAKKER2 onderzoek. Om een objectieve astmadiagnose te
kunnen stellen dienen de kinderen ten minste de leeftijd van 6 jaar te hebben
bereikt. De conclusies die in het eerste deel met betrekking tot de
aanwezigheid van astma, zijn getrokken zijn namelijk slechts indicatief voor de
aanwezigheid van astma in een later stadium.
Ten behoeve van de mogelijke implementatie van de interventie is het van belang
inzicht te hebben in de vraag of en in welke mate kinderen met familiale
belasting een verhoogd risico hebben om astma te ontwikkelen en dus in
aanmerking komen voor meervoudige primaire preventie. Om deze vraag te
beantwoorden wordt in de RAKKER2 studie de waarde van 'een familiale belasting
voor astma' als voorspeller voor astma, onderzocht.
In een meta-analyse uitgevoerd door onze groep (1), waarin alle beschikbare
gerandomiseerde internationale interventiestudies in geboortecohorten met een
positieve familiale belasting zijn vergeleken, is gevonden dat meervoudige
primaire preventiegunstige effecten heeft op het ontstaan van astma en is
bovendien gevonden dat meervoudige primaire preventie een substantieel grotere
kans heeft om tot succes te leiden dan enkelvoudige primaire preventie.
Dit suggereert dat meervoudige primaire preventie kosteneffectief is ten
opzichte van enkelvoudige primaire preventie en/of ten opzichte van usual care.
In verband met mogelijke implementatie, is het van belang inzicht te hebben in
de doelmatigheid van meervoudige primaire preventie van astma bij kinderen.
Hierover bestaat nog geen informatie.
Daarom is besloten de vraagstelling voor de tweede fase van de RAKKER studie in
een breder perspectief te trekken en te onderzoeken of meervoudige primaire
preventie van astma kosteneffectief is ten opzichte van enkelvoudige primaire
preventie van astma.
Met behulp van de beschikbare gegevens en met de gegevens die zullen worden
verzameld zal de RAKKER2 studie worden uitgevoerd. Van de kinderen met een
positieve familiale belasting voor astma zijn de indirecte kosten prospectief
verzameld over de leeftijdsperiode 0-2 jaar en retrospectief op 6-jarige
leeftijd (*over de afgelopen 3 maanden*). Van de kinderen zonder familiale
belasting voor astma zijn de indirecte kosten prospectief verzameld over de
leeftijdsperiode 0-2 jaar. Ook bij deze groep worden de indirecte kosten
retrospectief verzameld op 6/7-jarige leeftijd (*over de afgelopen 3 maanden*).
Over de directe kosten kunnen we van zowel de kinderen met een positieve als
een negatieve familiale belasting voor astma over de gehele periode beschikken.
Het valt overigens niet te verwachten dat de indirecte kosten sterk zullen
fluctueren in jaar 3-6. Dat zal mogelijk wel het geval zijn in jaar 0-2, de
periode waarin de gegevens wel prospectief verzameld zijn.
De kosteneffectiviteitanalyse zal op twee manieren worden uitgevoerd, n.l.
vanuit een maatschappelijk perspectief en vanuit een *health care perspective*.
Om de data op de adequate en objectieve wijze te kunnen analyseren is het van
belang ook informatie betreffende de aanwezigheid van astma op 6/7-jarige
leeftijd van kinderen met een negatieve familiale belasting, de RAKKER
kinderen, te betrekken. Deze gegevens worden in de RAKKER2 studie verzameld.
Met de beschikbare gegevens zijn we in staat om met behulp van
interpolatietechnieken en regressie-analyse zowel een kosteneffectiviteitstudie
als een *cost-consequence* studie uit te voeren. Gezien het feit dat er nog
geen economische evaluaties zijn gedaan op het gebied van meervoudige- versus
enkelvoudige primaire preventie, menen wij dat de huidige vraagstelling van
toegevoegde waarde is voor de wetenschappelijke kennis en maatschappelijke
toepasbaarheid op dit gebied.
Een ander belangrijk punt is het feit dat het uitvoeren van dit soort studies
zeer tijdrovend en kostbaar is. Wij hebben op dit moment de beschikking over
morbiditeit- en kostengegevens van kinderen met een positieve familiale
belasting voor astma in de eerste zes levensjaren. Om de studie te kunnen
uitvoeren hoeven we alleen nog de gegevens van de kinderen met een negatieve
familiale belasting voor astma (RAKKER2 studie) toe te voegen.
Een van de doelstellingen van de RAKKER2 studie is daarom, middels een
kosteneffectiviteitstudie en een *cost-consequence* studie*, de gegevens uit de
eigen populatie (de PREVASK en RAKKER kinderen) en de gegevens van de andere
studies uit de meta-analyse te onderzoeken wat de kosteneffectiviteit is van
meervoudige primaire preventie ten opzichte van enkelvoudige primaire
preventie.


Tabel 1:
PREVASK onderzoekslijn
TRIAL COHORT
Hoog risico(1) Laag risico(2)
Randomisatie
Interventie (n=222) Controle (n=221)
(n=308)
PREVASK
RAKKER studie
studie
1e fase Prenataal Meting Meting Prenataal
Meting
0 Meting Meting 0 Meting
1 Meting Meting 1 Meting
2 Meting Meting 2 Meting
PREVASK studie RAKKER2
studie
2e fase 3 Meting Meting
4 Meting Meting
5 Meting Meting
6 Meting Meting 6-7 Meting

(1) Hoog risico: kinderen met een positieve familiale belasting voor astma
(2) Laag risico: kinderen met een negatieve familiale belasting voor astma


Referenties
1. Van Schayck CP, et al. Is there any role for allergen avoidance in the
primary prevention of childhood asthma? J. Allergy Clin Immunol
2007;119:1223-8.

In dit onderzoek wordt bij minderjarige kinderen m.b.v. een longfunctiemeting vastgesteld of er sprake is van astma. Naast een FEV1 en FVC meting wordt er een reversibiliteitstest m.b.v. salbutamol uitgevoerd. Tenslotte wordt er bij kinderen met 'aan astma gerelateerde' klachten bij wie er geen sprake is van reversibeliteit een histamine provocatietest uitgevoerd. Naar verwachting gaat het hier om 10% van het totaal aantal deelenemende kinderen in de studie (n=30). Bij alle kinderen wordt, ter bepaling van IgE, een vingerprik uitgevoerd. In de bloedspot dat met deze vingerprik wordt verzameld wordt IgE (totaal en specifiek tegen huisstofmijt, kat en hond allergenen) bepaald.

Het onderzoek zal over het algemeen niet pijnlijk of belastend zijn voor het
kind. De risico*s van dit onderzoek zullen voor het kind minimaal zijn
aangezien de metingen veilig zijn en in het algemeen geen negatieve gevolgen
hebben. Bij de histamineprovocatie test kan het kind het benauwd krijgen.
Wanneer het kind het benauwd krijgt, dan wordt de test meteen gestopt en krijgt
het een luchtwegverwijder toegediend, zodat het snel weer over de benauwdheid
heen is. De metingen worden uitgevoerd door mensen die getraind en ervaren
zijn. Mocht tijdens het onderzoek blijken dat een en ander toch te belastend is
voor het kind, dan wordt het onderzoek direct stopgezet.