De primaire doelstelling is om aan te tonen dat telaprevir in combinatie met Peg-IFN alfa-2a en RBV doeltreffender is dan de standaardbehandeling bij patiënten met een chronische HCV-infectie genotype 1 bij wie een eerdere behandeling met Peg-IFN…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Lever- en galwegaandoeningen
- Virale infectieziekten
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
- het percentage patiënten dat SVR bereikt met een van de twee behandelschema's
van telaprevir, vergeleken met het percentage patiënten dat SVR bereikt met de
standaardbehandeling (Peg-IFN alfa-2a en RBV).
NB: SRV wordt gedefinieerd als geen aantoonbaar HCV-RNA in het plasma hebben (<
10 IE/ml) op 24 weken na de laatste geplande inname van onderzoeksmedicatie.
Secundaire uitkomstmaten
The secondaire onderzoeksvariabelen:
- het effect van verlate start van telaprevir op de effectiviteir van
telaprevir in combinatie met standaardtherapie;
- de effectiviteit van 2 telaprevir-regimes versus standaard behandeling voor
de 2 subgroepen, nl (1) de null-responders en (2) de partiele responders;
- veiligheid en verdraaglijkheid van telaprevir in combinatie met Peg-IFN
alfa-2a en RBV;
- vernaderingen in de HCV NS3 protease domein vergeleken met baseline;
- de farmakokinetiek van telaprevir, telaprevirs R diastereomer VRT-127394, Peg
IFN alfa 2a, en RBV, en de farmakokinetische farmacodynamische verhouding met
de virologische respons, veiligheid en verdraaglijkheids parameters.
De invloed van covariaties als geslacht, leeftijd, en lichaamsgewicht op de
farmacokinetiek van telaprevir wordt ook bestudeerd.
Achtergrond van het onderzoek
De kans dat een patiënt met chronische hepatitis C infectie van genotype 1 een
bewezen virologische respons (SVR) heeft 24 weken na behandeling is met het
beschikbaar komen van de therapie met lang-werkende gepegyleerd interferon
(Peg-IFN) plus Ribavirine (RBV) vergroot tot 20 tot 50%. Ondanks deze
significante vooruitgang in de behandeling van chronische HCV infectie in de
afgelopen jaren, is er behoefte aan een effectieve behandeling voor patiënten
die gefaald hebben (geen SVR hebben bereikt) op de huidige standaardtherapie.
Er is een toenemend aantal patiënten die hebben gefaald op Peg-IFN en RBV
therapie.
Peg-IFN alfa-2b/RBV is onlangs goedgekeurd in Europa voor patiënten die eerder
gefaald hebben op behandeling met IFN alfa (gepegyleerd of niet-gepegyleerd) in
combinatie met RBV, of IFN-alfa monotherapie, resulterend in een SVR ratio van
16 tot 25%. Er is geen alternatieve behandeling, met bewezen superioriteit,
beschikbaar. De behoefte aan een succesvolle behandeling die het risico van HCV
gerelateerde complicaties kan verlagen is bijzonder dringend bij
non-responders. Het beschikbaar komen van een krachtig antiviraal geneesmiddel
als Telaprevir , dat in combinatie met direct of indirect werkende antivirale
middelen een hogere SVR ratio kan geven, is zeer wenselijk.
Doel van het onderzoek
De primaire doelstelling is om aan te tonen dat telaprevir in combinatie met
Peg-IFN alfa-2a en RBV doeltreffender is dan de standaardbehandeling bij
patiënten met een chronische HCV-infectie genotype 1 bij wie een eerdere
behandeling met Peg-IFN plus RBV heeft gefaald.
Het doel is om deze primaire doelstelling te bereiken bij de twee
patiëntengroepen afzonderlijk: non-responders (gedefinieerd als patiënten bij
wie het virus aantoonbaar is gebleven) of relapsers (gedefinieerd als patiënten
bij wie het HCV-RNA weer kon worden aangetoond in de follow-upperiode, terwijl
het aan het einde van de behandeling niet meer kon worden opgespoord). Dit doel
zal worden geëvalueerd door het percentage patiënten dat SVR bereikt en die
zijn behandeld met een van de twee behandelschema's van telaprevir (met en
zonder uitgestelde start), gecombineerd met Peg-IFN alfa-2a en RBV, te
vergelijken met het percentage patiënten dat SVR bereikt en die de
standaardbehandeling (Peg-IFN alfa-2a en RBV hebben gevolgd). SRV wordt
gedefinieerd als geen aantoonbaar HCV-RNA in het plasma hebben (< 10 IE/ml) op
24 weken na de laatste geplande inname van onderzoeksmedicatie.
Onderzoeksopzet
Dit is een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek in fase
III met telaprevir bij patiënten met een chronische hepatitis C-virusinfectie
(HCV) genotype 1, bij wie een eerdere behandeling met gepegyleerd interferon
(Peg-IFN; Peg-IFN alfa-2a of Peg-IFN alfa-2b) plus ribavirine (RBV) heeft
gefaald. Het onderzoek is opgezet om de doeltreffendheid, veiligheid en
verdraagbaarheid van twee behandelschema's van telaprevir (met en zonder
uitgestelde start), gecombineerd met Peg-IFN alfa-2a en RBV te vergelijken met
de standaardbehandeling (Peg-IFN alfa-2a en RBV). Telaprevir zal worden
toegediend in een dosis van 750 mg om de 8 uur en Peg-IFN alfa-2a en RBV in de
standaarddosering, d.w.z. respectievelijk 180 µg eenmaal per week en 1000 of
1200 mg/dag (op basis van het gewicht). Het onderzoek bestaat uit een
screeningperiode van ongeveer 4 weken, een behandelperiode van 48 weken en een
follow-upperiode van 24 weken.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Er zullen ongeveer 650 patiënten (350 relapsers en 300 non-responders) worden gerandomiseerd in de verhouding 2:2:1 naar een van de drie behandelgroepen, d.w.z. behandelgroep A en B (telaprevir met en zonder uitgestelde start) en behandelgroep C (controlegroep). Voor alle groepen is de geplande duur van de behandeling 48 weken. - Behandelgroep A (260 patiënten: 140 relapsers en 120 non-responders): 12 weken lang telaprevir in combinatie met Peg-IFN alfa-2 en RBV; gevolgd door 4 weken lang een placebo in combinatie met Peg-IFN alfa-2 en RBV; gevolgd door 32 weken Peg-IFN alfa-2 en RBV. - Behandelgroep B (260 patiënten: 140 relapsers en 120 non-responders): 4 weken lang een placebo in combinatie met Peg-IFN alfa-2 en RBV; gevolgd door 12 weken lang telaprevir in combinatie met Peg-IFN alfa-2 en RBV; gevolgd door 32 weken Peg-IFN alfa-2 en RBV. - Behandelgroep C (controlegroep, 130 patiënten: 70 relapsers en 60 non-responders): 16 weken lang een placebo in combinatie met Peg-IFN alfa-2 en RBV; gevolgd door 32 weken Peg-IFN alfa-2 en RBV. De randomisering zal worden gestratificeerd op basis van de eerdere respons. Er zullen ongeveer 350 relapsers en 300 non-responders in het onderzoek worden opgenomen. De groep non-responders zal bovendien verder worden gestratificeerd op basis van het type ontbrekende respons bij de voorgaande therapie. De inschrijving zal worden beperkt zodat geen van de volgende groepen meer dan 55% zal uitmaken van de onderzoekspopulatie: patiënten met < 2 log daling van het HCV-RNA in week 12 van de voorgaande therapie (null-responders) of patiënten met >= 2 log daling van de HCV-RNA in week 12 van de voorgaande therapie, bij wie de HCV RNA echter nooit helemaal onaantoonbaar was tijdens de behandeling (partiële responders). Telaprevir zal worden toegediend in een dosis van 750 mg om de 8 uur en Peg-IFN alfa-2 en RBV in de standaarddosering, d.w.z. respectievelijk 180 μg eenmaal per week en 1000 of 1200 mg/dag (op basis van het gewicht). Alle onderzoeksmedicatie moet worden stopgezet of de behandeling moet worden gewijzigd conform vooraf bepaalde regels op basis van de virologische respons of conform de criteria van het onderzoeksprotocol. Het is niet toegestaan om de dosis telaprevir/placebo te wijzigen, en als de behandeling met telaprevir/placebo eenmaal is beëindigd uit veiligheidsoverwegingen of wegens onvoldoende virologische respons, mag deze niet opnieuw worden opgestart. Wijzigingen van de dosis, onderbrekingen of stopzetting van Peg-IFN alfa-2 of RBV bij toxiciteit of op basis van de virologische respons dienen plaats te vinden in overeenstemming met de bijsluiter van Peg-IFN alfa-2 of RBV, en de regels en richtlijnen van het onderzoeksprotocol. Als er uitslag optreedt mag Peg-IFN alfa-2 of RBV tijdelijk worden onderbroken. Na het einde van de behandeling (week 48 bij vroegtijdige beëindiging) worden de patiënten nog 24 weken gevolgd om de SVR te kunnen evalueren bij de patiënten zonder aantoonbaar HCV-RNA, of om monsters te verzamelen voor virale sequencing bij de patiënten met aantoonbaar HCV-RNA of een relaps tijdens de follow-up. Het HCV-RNA zal tijdens de hele behandeling en follow-upperiode worden bepaald. Er zullen evaluaties worden uitgevoerd van de veiligheid en verdraagbaarheid en de bijwerkingen, onafhankelijk van de ernst, tot aan het bezoek Follow-up veiligheid, vier weken na de laatste dosis onderzoeksmedicatie. Daarna zullen alleen de ernstige bijwerkingen worden gerapporteerd. De farmacokinetiek zal worden bepaald in de centra die de technische capaciteit hebben om farmacokinetische monsters te verwerken. Daarbij zullen de plasmaconcentraties van telaprevir, het R-diastereomeer VRT-127394 van telaprevir, Peg-IFN alfa-2a en RBV worden bepaald. Er zal een farmacokinetisch subonderzoek worden uitgevoerd om het volledige farmacokinetische steady state profiel van telaprevir en VRT-127394 te bepalen bij een subgroep patiënten in een aantal centra. Aan het einde van het onderzoek zullen alle patiënten die zijn toegewezen aan een van de behandelschema's met telaprevir worden gevraagd om deel te nemen aan een van de twee observationele onderzoeken, waarin gedurende vijf jaar de virologische respons op lange termijn of de reversie van resistente varianten naar een wild type bij patiënten die resistentie ontwikkelen zal worden bestudeerd. De patiënten uit de controlegroep (groep C) bij wie de therapie heeft gefaald, zullen de mogelijkheid krijgen om mee te doen aan een open onderzoek met telaprevir, zodra de doeltreffendheid van de behandeling met telaprevir bij deze patiëntenpopulatie is bevestigd.
Inschatting van belasting en risico
De volgende procedures worden uitgevoerd tijdens het onderzoek (zie ook
flow-chart protocol en patienteninformatie):
ECG, liveronderzoek, lichamelijk onderszoek, vitale parameters, bloedafname,
urine testen, zwangerschapstesten (op bloed bij screening; op urine tijdens de
rest van de trial), vasten voor visites, 3 vragenlijsten in te vullen bij
bezoeken, dagboek voor tijd van inname studiemedicatie.
Publiek
Dr. Paul Janssenweg 150
5026 RH Tilburg
NL
Wetenschappelijk
Dr. Paul Janssenweg 150
5026 RH Tilburg
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Mannen en vrouwen, leeftijd 18 t/m 70 jaar.
2. Chronische hepatitis C infectie genotype 1 met HCV RNA >= 1000 IU/mL. Genotype moet worden bevestigd tijdens screening. Chronische infectie status moet worden bevestigd door een diagnose van HCV > 6 maanden voor de screening periode.
3. Tenminste gefaald op 1 eerdere therapie met Peg-IFN/RBV, gedefinieerd als:
- patient had een onopspoorbaar HCV RNA niveau aan het eind (6 weken of minder na de laatste dosis medicatie) van een eerdere behandeling van tenminste 42 weken met Peg-IFN/RBV therapie maar bereikte geen SVR (viral relapser); of
- patient bereikte noooit een onopspoorbaar HCV RNA niveau tijdens of aan het eind van een eerdere behandeling van tenminste 12 weken Peg-IFN/RBV therapie (null responder en partial responder).
Patient moet 80% of meer hebben gekregen van de geplande dosering van Peg-IFN/RBV.
4. Patient moet de laatste dosis Peg-IFN of RBV tenminste 12 weken voor de screening visite hebben gehad.
5. Patient is in goede conditie (afgezien van de HCV infectie) volgens de onderzoeker, op basis van de medische geschiedenis en het lichamelijk onderzoek (inclusief vitale tekenen en screening ECG), met enige chronische medische condities stabiel onder medische controle.
6. Patienten moeten een leverbiopsie hebben gehad binnen 18 maanden voor de screening visite en het biopsie rapport moet beschikbaar zijn, of hij/zij moet instemmen een biopsie te ondergaan tijdens de screening periode.
NB: Als bij een biopsie meer dan 18 maanden voor de screening histologisch cirrose is vastgesteld (Metavir F4; Ishak score >= 5), hoeft de biopsie niet te worden herhaald wanneer het biopsie rapport kan worden overhandigd.
7. Patienten met cirrose moeten een serum alpha fetoproteine (AFP) hebben van maximaal 50 ng/mL en een normalel abdominale echo. In het geval de AFP > 50 ng/mL is of bij een abnormale echo, moeten patienten een CT scan of een MRI scan ondergaan om een hepatocellulair carcinoom uit te sluiten.
8. Een heteroseksueel actieve vrouwelijke proefpersoon die kinderen kan krijgen en een niet gesteriliseerde mannelijke proefpersoon met een vrouwelijke partner die kinderen kan krijgen moeten toestemmen 2 effectieve contraceptie methodes te gebruiken vanaf screening tot 6 maanden (vrouwelijke proefpersoon) of 7 maanden (mannelijke proefpersoon) na de laatste dosis RBV.
Note: Hormonal contraceptives may not be reliable when taking telaprevir. Therefore, to be eligible for this trial, subjects should use 2 other effective birth control methods during telaprevir/placebo treatment and for 2 months after the last intake of telaprevir/placebo. As of 2 months after completion of telaprevir/placebo treatment, hormonal contraceptives can again be used as one of the 2 required effective methods of birth control.
NB: Het gebruik van anticonceptiemethoden geldt niet in het geval de mannelijke partner tenminste 1 maand voor de screening is gesteriliseerd of indien de vrouwelijke partner een tweezijdige ooforectomie, een totale hysterectomie, of sterilisatie heeft ondergaan, of indien zij postmenopauzaal is voor tenminste 2 jaar.
9. Patient is bereid in staat de medicatie, stoffen, of voeding die worden genoemd bij sectie 5.3.11 niet tegelijkertijd te gebruiken vanaf 14 dagen voor de eerste studiemedicatiedag tot het einde van de behandeling.
10. Patient is in staat te lezen en begrijpen, en wil het informed consent form vrijwillig tekenen voor de eerste trial-gerelateerde handeling en zal zich houden aan de restricites van het onderzoek.
11. Subjects should agree not to participate in other clinical trials for the duration of his/her participation in this trial.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Patiënt is een eerdere non-responder wat is geclassificeerd als een virale doorbraak geval; tijdens een eerdere behandeling met Peg IFN/RBV had de patient een on-opspoorbaar HCV RNA niveau maar had weer aantoonbaar HCV RNA voordat de behandeling beeindigd was.
2. geïnfecteerd met HCV genotype 1 van meer dan 1 subtype.
3. geïnfecteerd met HCV genotype 1 met een co-infectie met een andere genotype 1.
4. Patiënt stopte met een eerdere behandeling met Peg IFN/RBV door een tolerantie problem in plaats van een gebrek aan respons.
5. een contra-indicatie tegen de behandeling met Peg IFN alfa-2a of RBV.
6. een psychiatrische aandoening die kan interfereren met de deelname van de patiënt en met het volbrengen van de studie.
7. gedecompenseerde leverziekte in het verleden; ascites, lever encefalopathie, of bloedende oesofageale varices, en/of afwijkende laboratorium resultaten:
- INR >= 1.5;
- Serum albumine < 3.3 g/dL;
- Serum totaal bilirubine > 1.8 times ULN, tenzij geïsoleerd geval of Syndroom van Gilbert.
8. nog een andere significante leverziekte naast de hepatitis C.
9. een actieve maligne ziekte of in de afgelopen 5 jaar een maligne ziekte gehad (behandeld basaal cel carcinoom uitgezonderd).
10. geschiedenis van aanvalsziekten gehad.
11. in het verleden een orgaantransplantatie gehad die vraagt om chronische immunosuppressie (NB: cornea, huid, en haar transplantaten zijn toegestaan).
12. een medische aandoening die vraagt om het gebruik van systemische corticosterioden.
13. Diabetisch of een hoge bloeddruk met een klinisch significant afwijkend oogonderzoek.
14. een chronische longziekte (gehad) met als gevolg functionele beperking.
15. Patiënt heeft hemofilie.
16. Patiënt vertoont tekenen van een ernstige bacteriële of schimmelinfectie, inclusief tuberculose.
17. co-infectie met HIV of hepatitis B virus (HBV).
18. geschiedenis van acute of chronische alvleesklierontsteking gehad.
19. vermoeden van gebruik van alcohol, barbituraten, amfetamine, drugs, op dit moment of in de 2 jaar voorafgaand aan de screening visite, hetgeen in de ogen van de onderzoeker de veiligheid en de naleving van de studieprocedures in gevaar brengen.
20. Patiënt of vrouwelijke partner is zwanger, plant om zwanger te worden, of geeft borstvoeding.
21. overgevoelig voor tartrazine (gele kleurstof #5).
22. een graad 3 abnormale labwaarde, zoals gedefinieerd door de schaal voor de ernst van AEs bij hepatitis C in klinische trials (zie Sectie 7.3, Addendum 3), uitgezonderd graad 3 verhoging van transaminsases (ALT; AST)
OF
bij screening labwaardes die niet voldoen aan de acceptabele waardes:
Laboratory variable Acceptable values
ANC >= 1,200/mm3
Bloedplaatjes >= 90,000/mm3
Hemoglobine >= 12 g/dL voor vrouwen >= 13 g/dL voor mannen
Uraat Binnen normaalwaarde
TSH en T4 Binnen normaalwaarde, of onder controle dankzij behandeling.
Alle andere hematology en klinische chemie variabelen (uitgezonderd ALT,AST): binnen normaalwaarden of geen klinisch significante abnormaliteiten volgens de onderzoeker.
23. Patiënt heeft eerder deelgenomen aan:
· een trial met direct werkende anti-HCV antivirale middelen of protease remmers;
· een klinische trial binnen 12 weken voor start medicatie of deelname in meer dan 2 trials in de afgelopen 12 maanden (de huidige trial uitgezonderd).
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2008-000533-22-NL |
| CCMO | NL25273.058.08 |