Een gerandomiseerde open label studie waarbij de veiligheid, tolerantie en farmacokinetiek (PK) vergeleken worden van Amantadine, Ribavirine en Oseltamivir (TCAD) oraal versus alleen Oseltamivir oraal bij influenza A-virus geïnfecteerde opgenomen immuungecompromitteerde patiënten.

Influenza veroorzaakt jaarlijkse epidemieën van acute respiratoire ziekten.
Hoewel de incidentie van influenza bij transplantatie ontvangers niet
prospectief is beoordeeld , hebben grote retrospectieve cohortstudies duidelijk
aangetoond dat transplantatie ontvangers/ immuungecompromitteerde patiënten
influenza virus langduriger uitscheiden en meer complicaties en mortaliteit
hebben. Uit beschikbare gegevens blijkt dat antivirale therapie leidt tot een
verminderde morbiditeit en mortaliteit te wijten aan influenza, bij zowel
stamcel* als bij solide orgaan-transplantatie patiënten.
Beschikbare antivirale middelen met activiteit tegen influenza omvatten
M2-inhibitoren (amantadine en rimantadine), neuraminidaseremmers (oseltamivir
en zanamivir) en ribavirine. Onder immuungecompromitterde patiënten verminderen
zowel de M2-remmers als de neuraminidase-remmers de ernst van de ziekte, de
duur van koorts, de tijd om terug te keren naar de normale activiteit, de
hoeveelheid uitgescheiden virus, en complicaties die leiden tot het gebruik van
antibiotica, met name bronchitis. Het langdurige uitscheiden resulteert in de
ontwikkeling van neuraminidase remmer resistente varianten.
Influenza virus resistentie is beschreven voor zowel de M2-remmers als de
neuraminidaseremmers. Resistentie tegen de M2-remmer wordt veroorzaakt door
mutaties in de M2-ion-kanaal en resulteert in kruisresistentie tussen alle
middelen in die klasse. M2 remmer resistentie ontwikkelt snel tijdens de
behandeling en lijkt stabiel en persistent.
Neuraminidase remmer resistentie kan optreden als gevolg van mutaties in het NA
of HA-gen, die niet altijd leiden tot kruisresistentie tussen alle
neuraminidaseremmers.
Het gebruik van combinaties van antivirale middelen is onderzocht in
niet-immuungecompromitteerde patiënten met als doel het minimaliseren van
ontstaan van resistente varianten en potentiëring van de effecten op de virale
replicatie en klinisch herstel (Hayden 1996).
Adamas Pharmaceuticals Inc. heeft vastgesteld dat triple combinatietherapie
(amantadine, oseltamivir en ribavirine) sterk synergetisch is over fysiologisch
relevante concentraties in in- vitro modellen (MDCK cellen), en de EC50 van de
medicatie aanzienlijk vermindert in vergelijking met monotherapie en
duo-therapie.

Primaire doelstelling: het vaststellen van de veiligheid en tolerantie van TCAD
oraal bij immuungecompromitteerde patiënten met influenza A.

Secundair: Evaluatie van de antivirale effect, snelheid van symptoomresolutie,
en farmacokinetiek van de combinatie therapie in vergelijking met oseltamivir
monotherapie.

Deze studie onderzoekt de veiligheid, tolerantie en virologisch effect van een
combinatie van amantadine, ribavirine en oseltamivir (TCAD) oraal versus
monotherapie oseltamivir oraal voor de behandeling van influenza A (H3N2) in
maximaal 40 immuungecompromitteerde patiënten. Patiënten geïnfecteerd met
influenza A (H1N1) virussen (tot 30 patiënten) zullen worden behandeld met
open-label TCAD. Reden voor het onderscheid tussen H3N2 en H1N1 virussen is dat
bijna 100% van de momenteel circulerende H1N1 virus oseltamivir-resistent is.
Momenteel circulerende influenza H3N2 virussen zijn allemaal gevoelig voor
oseltamivir.
Immuungecompromitteerde patiënten, gediagnosticeerd met influenza A (H3N2)
virus, zoals vastgesteld met subtype specifieke PCR, worden gerandomiseerd naar
ofwel TCAD of oseltamivir alleen voor een minimum van 10 dagen. Patiënten met
influenza A (H1N1) infectie krijgen open-label TCAD voor een minimum van 10
dagen.
Bij alle patiënten kan de duur van de behandeling worden verlengd met een extra
periode van 10 dagen op grond van de symptomen, virale uitscheiding (positieve
Rapid Antigeen of DFA), en oordeel van de arts.
Patiënten ontvangen de antivirale middelen in het ziekenhuis. Indien de patiënt
eerder wordt ontslagen, krijgt hij de medicijnen mee en wordt poliklinisch
vervolgd.
Routinematige monitoring (inclusief AE rapportage, vital signs en O2-level)
zullen worden uitgevoerd tijdens en na toediening in alle patiënten.
Nasopharyngeal swabs (of washes) en bloedmonsters worden afgenomen en de
veiligheid evaluaties, werkzaamheid, virale uitscheiding en resistentie
ontwikkeling worden met tussenpozen tijdens de studie gedaan. Perifere veneuze
bloedmonsters voor farmacokinetische (PK) analyse van amantadine, ribavirine en
oseltamivir worden verzameld op Dag 3 (of Dag 4 of 5 als Dag 3 niet praktisch
is) voor inname (dal) en op 1, 2, 4 , en 8 uur na de ochtend dosis.
Een definitieve beoordeling zal plaatsvinden ongeveer 50 dagen na de laatste
dosis van de te onderzoeken middelen. Een Data Safety Monitoring Board (DSMB)
zal de veiligheid van de patiënt tijdens de gehele duur van de studie
monitoren.

Venapunctie: 13 keer in totaal Neus swab of Nasopharyngeal sawb: 13 keer in totaal TCAD (Amantadine 3 dd 75 mg oraal, Ribavirine 3 dd 200 mg oraal en Oseltamivir 3 dd 50 mg oraal) versus Oseltamivir 3 dd 50 mg oraal als monotherapie.

De niet klinische en klinische farmacologie, farmacokinetiek en veiligheid van
amantadine HCl, oseltamivirfosfaat en ribavirine zijn goed bestudeerd. Er lijkt
geen overlappende of synergistische toxiciteit tussen de medicaties te zijn, en
dus is er geen verwachting dat de combinatie therapie minder veilig is in
vergelijking met de monotherapie.
Verschillende studies beschrijven de veiligheid en / of de farmacokinetiek van
dubbele combinatie therapie voor de behandeling van virale infecties:
ribavirine met amantadine (Adinolfi, utili ea. 2003; Engler, Flechtenmacher ea.
2004; Thuluvath, Maheshwari ea. 2004; Oguz, Cicek ea. 2005; Younossi,
McCullough et al.. 2005), amantadine met oseltamivir (Morrison, Roy ea. 2007),
en oseltamivir met ribavirine (Poutanen, Laag ea. 2003). Deze studies toonden
weinig aanwijzingen voor een klinisch significante veiligheidsprobleem bij
meerdere toedieningen van deze combinaties.
Een open-label, enkele dosis, parallelle groepen crossover studie werd
uitgevoerd ter evaluatie van de veiligheid en farmacokinetiek van enkelvoudige
doses van 100 mg amantadine, 75 mg oseltamivir en 600 mg ribavirine en de
combinatie van amantadine / oseltamivir / ribavirine bij 42 gezonde
vrijwilligers ( Adamas Pharmaceuticals, persoonlijke communicatie). De studie
medicatie was veilig en werd goed verdragen. Er waren geen significante
bijwerkingen, of overlijden. Uit deze studie bleek dat de farmacokinetiek van
amantadine, oseltamivir, en ribavirine niet wordt gewijzigd wanneer de drie
medicijnen tezamen worden toegediend. Volgens het bekende metabolisme van ieder
middel in deze studie is een aanvaardbaar PK en veiligheid profiel te
verwachten bij gelijktijdige toediening van alle drie middelen.

Betreft belasting:
Het onderzoek wordt gedaan bij opgenomen patiënten. In totaal zal ongeveer 13
keer venapunctie en 13 keer neus swab gedaan worden. De complicaties van dit
soort interventies zijn minimaal.