Effecten en bijwerkingen van opioïden: een studie naar de rol van farmacokinetische en farmacogenetische heterogeniteit.

Pijn is één van de meest frequent voorkomende symptomen bij kankerpatiënten.
Een groot deel van deze patiënten heeft pijn en wordt behandeld met opioïden.
Voor patiënten met matige tot ernstige pijn zijn sterk werkende opioïden, stap
3 middelen uit de WHO ladder, de middelen van keuze. Bij een individuele
patiënt lukt het echter niet altijd om met een bepaald opioïd een goede
pijnstilling te bereiken zonder belastende bijwerkingen. Delier is één van de
meest ernstige bijwerkingen met een enorme impact op patiënten en naasten. De
landelijke CBO richtlijn *Pijn bij kanker* beveelt opioïdrotatie aan bij
kankerpatiënten met onacceptabele bijwerkingen en/of onvoldoende pijnstilling.
Hierbij wordt het in gebruik zijnde opioïd vervangen door een ander opioïd.
Toepassing is echter gebaseerd op trial and error, omdat de pathogenese van
opioïd-geinduceerde bijwerkingen en/of het niet bereiken van voldoende
pijnstilling niet bekend is en derhalve voor een individuele patiënt niet
voorspeld kan worden welk opioïd voor hem of haar het meest geschikt is.
Genetische polymorfismen worden verondersteld een rol te spelen, hetzij op het
niveau van de farmacokinetiek (absorptie, distributie, metabolisme en
excretie), hetzij op het niveau van het centrale zenuwstelsel, maar literatuur
is beperkt en richt zich alleen op morfine.

Er wordt bestudeerd welke onderliggende demografische, klinische,
farmacokinetische en farmacogenetische factoren bepalen waarom bepaalde
opioïden bij individuele patiënten geen voldoende pijnstilling geven en/of
leiden tot limiterende bijwerkingen. Daarnaast wordt bestudeerd hoe deze
factoren het resultaat van opioïdrotatie bepalen om uiteindelijk te komen tot
beter onderbouwde adviezen betreffende de keuze van middelen en de doseringen
in geval van opioïdrotatie.

Dit onderzoek betreft een prospectieve cohort studie waarin, gedurende twee
jaar,naar schatting ongeveer 1000 klinische kankerpatiënten die vanwege matige
tot ernstige pijn regulier behandeld worden met sterk werkende opioïden
dagelijks systematisch gevolgd worden wat betreft de ervaren pijnintensiteit en
het optreden van bijwerkingen. In geval van het optreden van limiterende
bijwerkingen en/of het niet bereiken van voldoende pijnstilling wordt
opioïdrotatie toegepast, waarbij de behandelaar zelf aan de hand van de
klinische situatie het type opioïd en de toedieningsroute bepaalt. In het kader
van het onderzoek wordt na informed consent bloed afgenomen voor
farmacogenetisch onderzoek naar *single nucleotide polymorfismen (SNPs) in
genen coderend voor enzymen en eiwitten die betrokken zijn bij de
farmacokinetiek van opioïden en de werking van opioïden in het centrale
zenuwstelsel. Bij patiënten die worden opgenomen op de afdeling Palliatieve
Zorg en Symptoomcontrole van Erasmus MC Daniel den Hoed (ongeveer de helft van
de te bestuderen patiënten) wordt tevens toestemming gevraagd om gedurende drie
dagen na een verandering van het opioïdbeleid op vastgestelde tijdstippen bloed
af te nemen voor de bepaling van plasmaspiegels van opioïden en hun
metabolieten. Bij hen wordt tevens urine verzameld voor de bepaling van
opioïden en hun metabolieten.
Alle verzamelde gegevens worden gekoppeld in een database. Vanuit de database
worden de onderzoeksvragen bestudeerd.

Patiënten worden regulier behandeld met opioïden. De monitoring van de mate van
de pijn en de bijwerkingen gebeurt door verpleegkndigen in overleg met de
patiënten en is eveeens regulier.
Er is alleen sprake van extra belasting van de patiënt ,wanneer toestemming
wordt gegeven voor aanvullend bloedonderzoek, hetzij een eenmalige boedafname
voor farmacogenetisch onderzoek, hetzij meerdere afnames voor farmacokinetisch
onderzoek. Voor farmacokinetisch onderzoek wordt een extra venflon geplaatst
waardoor bloedafnames plaats vinden. Dit betreft 2-3 bloedafnames per 24u,
gedurende 3 dagen na een verandering in de opioidbehandeling. Indien een
patient rescue medicatie gebruikt, worden rond het gebruik van de rescue max 5
extra samples afgenomen. Een patiënt mag de rescue dan pas gebruiken na afname
van een bloedmonster (t=0 monster).