Vergelijkingsonderzoek van twee methoden om de microcirculatie te visualiseren: contrast versterkte echografie en capillair videomicroscopie

De wereldwijde epidemie van obesitas, 'globesitas', zal tot een enorme toename
in de prevalentie van metabole ziektes leiden. Obesitas-gerelateerde
aandoeningen zoals diabetes, hypertensie en dyslipidemie zijn inmiddels een
belangrijkere doodsoorzaak dan roken. Obesitas is een hele belangrijke oorzaak
van insuline-resistentie, wat een belangrijke rol lijkt te spelen bij de
toenemende prevalentie van het metabole syndroom, een cluster van
risico-factoren dat tot een toegenomen risico voor type 2 diabetes mellitus en
hart- en vaatziekten (HVZ) leidt. De mechanismen die ten grondslag liggen aan
deze clustering van risico-factoren is niet geheel begrepen.
Obesitas-gerelateerde microvasculaire disfunctie verklaart een deel van deze
clustering en maakt obese personen gevoeliger voor HVZ. Microvasculaire
disfunctie is niet alleen belangrijk in het ontwikkelen van
obesitas-gerelateerde eindorgaanschade in het hart en in de nier, door het
beinvloeden van zowel perifere weerstand en perfusie, maar ook in het
ontwikkelen van cardiovasculaire risicofactoren zoals hypertensie en insuline
resistentie.

Naast zijn effecten op de glucose-opname in de cel, heeft insuline ook een
vasodilaterende en een vasoconstricterende werking, waarvan de vasodilaterende
werking verminderd is in mensen met obesitas. De afgenomen vaatverwijdende
respons op insuline in obesitas is een van de belangrijkste kenmerken van
microvasculaire disfunctie, en is deels verantwoordelijk voor insuline
resistentie, vanwege een afgenomen toevoer van insulin en glucose naar de
doelcellen. De verschillende effecten op microvasculaire tonus zijn gemedieerd
door twee onafhankelijke signaalcascades.

Gedurende de laatste jaren heeft de afdeling interne geneeskunde verschillende
onderzoeken uitgevoerd om de insuline-gemedieerde vaatreactiviteit van de
microcirculatie te bestuderen, waarbij gebruik is gemaakt van twee technieken;
LaserDoppler flowmetry en de capillair microscoop.
De capillair microscoop maakt gebruik van een CCD camera en verlichting van
bovenaf, capillairen die met erythrocyten zijn gevuld worden gevisualiseerd en
opgenomen met een videorecorder. Twee verschillende gezichtsvelden net onder de
nagelriem van de middelvinger in de niet-dominante arm worden onderzocht.
LaserDoppler flowmetrie maakt gebruik van een laserstraal, een fractie van het
licht wordt teruggekaatst door bewegende erythrocyten en ondergaat een
frequentieverandering volgens het Doppler principe, waarbij het ontvangen
signaal proportioneel is aan de lokale weefselperfusie.

De voordelen van deze onderzoeken zijn het niet-invasieve karakter, de
herhaalbaarheid en reproduceerbaarheid. Het grote nadeel is echter dat ze de
microcirculatie in de huid meten, terwijl de voornaamste interesse ligt bij de
microcirculatie in de skeletspier, aangezien dit de belangrijkste plek is voor
insuline-gemedieerde glucose opname en perifere weerstand.

Recent is er een nieuwe niet-invasieve techniek om de doorbloeding van
skeletspieren met ultrageluid te meten ontwikkeld. De contrast versterkte
echografie (contrast enhanced ultrasound method of CEUS) gebruikt echogene
microbellen als contrast. Vanwege hun grootte gedragen deze met hexafluoride
gevulde lipiden bolletjes zich net zoals erythorcyten in het bloed, en zijn ze
in staat om door de kleinste capillairen te gaan. Omdat microbellen
comprimeerbaar zijn door ultrageluid, en hun diameter kleiner is dan de
golflengte van het ultrageluid, gaan de microbellen oscilleren als zij geraakt
worden door ultrageluid. Deze oscillatie genereert een akoestisch signaal dat
het signaal van conventionele echografue overstijgt. Bij het gebruik van hoge
akoestische intensiteit kunnen microbellen kapotgemaakt worden, en als dit
gebeurt, wordt er een sterker signaal gecreeerd.
CEUS wordt veel toegepast in de klinische praktijk om hartfunctie te
bestuderen, maar de laatste jaren wordt het ook toegepast in onderzoeken die de
doorbloeding van skeletspier bestuderen.

Een studie waarbij de verschillende technieken worden vergeleken is een
belangrijke stap om de de resultaten die voorheen en in de toekomst zijn/worden
verkregen middels capillair microscoop te kunnen vergelijken met resultaten
verkregen met CEUS.

We zullen onderzoeken hoe de resultaten van capillair microscopie correleren
met de resultaten verkregen middels CEUS bij het bestuderen van
insuline-gemedieerde vaatreactiviteit.

Een gerandomiseerde intra-persoonlijke vergelijking van 2 technieken.

De belasting en risico's bestaan uit:

1. Tijdsinvestering: 2x 10 uur nuchter, 1x 24-uurs bloeddrukmeting, 1 uur
screening, 6 uur studie-dag.
2. venapunctie: lichte pijn en een locaal hematoom (de deelnemers gebruiken
geen antistolling)
3. Infuus: lichte pijn en een locaal hematoom, in 1:100 hyperinsulinemische
euglycemische clamps treedt er een oppervlakkige vene-trombose op.
4. Hyperinsulinemische euglycemishe clamp: kans op (self-limiting) flushing,
urticaria en misselijkheid, zeer zeldzaam: (<1:10.000) anafylactische reactie.
Tevens bestaat er het gevaar op een hypoglycemie, hiervoor wordt regelmatig de
bloedglucose gecontroleerd. De glucose-infusie kan tot ongemak op de plek van
het infuus leiden.
5. CEUS: Het gebruik van Sonovue microbubbles (Bracco diagnostics) kan leiden
tot: 1-10% hoofdpijn, flushing, misselijkheid, duizeligheid, lichte hypotensie,
pijn bij het infuus. Ernstige bijwerkingen doen zich ongeveer bij 0.009% van de
patienten voor (2/23188), in een groep met veel comorbiditeit. Deze reacties
bestonden uit: dyspnoe, bronchospasme, hypotensie en bradycardie in een
patient, wat na 30 minuten spontaan overging, de andere patient kreeg een
verminderd bewustzijn, pijn in de rug, ernstige hypotensie en huiduitslag, ook
30 minuten durend. Er deden zich geen fatale incidenten voor.

Voor een volledige lijst die alle technieken beschrijft, inclusief de
technieken zonder risico, zie pagina 23 van het onderzoeksprotocol.