Het onderzoeken van serotonine functie door middel van farmacologische MRI (phMRI) in gezonde personen en ecstasy gebruikers

Eerdere studies suggereren dat de recreatieve drug ecstasy
(3,4-methylenedioxymethamphetamine, MDMA) schade kan toebrengen aan het
serotonerge (5-HT) systeem. Dit blijkt uit een reductie in de dichtheid van
serotonine transporters (SERT) gemeten met single photon emission computed
tomography (SPECT) in corticale hersengebieden van mannelijke (Semple et al.,
1999) en vrouwelijke (Reneman et al., 2001b) ecstasy gebruikers. Deze
resultaten zijn echter nog steeds onderwerp van discussie gezien de
vermoedelijk lage sensitiviteit van [123I]*-CIT SPECT voor SERT in de cortex
(Heinz et al, 2000; Ricaurte and McCann 2001; Kish 2002). Recentelijk is echter
gebleken dat het mogelijk is om het 5-HT systeem op een niet schadelijke wijze
te onderzoeken door middel van MRI. Deze methode heet farmacologische MRI
(phMRI) en is gebaseerd op het meten van hemodynamische veranderingen die
optreden na het toedienen van een farmacon die werkt op het 5-HT systeem. Er
zijn drie verschillende manieren om hemodynamische veranderingen ten gevolge
van een farmacon te meten: door te kijken naar het BOLD (blood
oxygenation-level dependent) contrast, perfusion weighted imaging (PWI) en
arterial spin labelling (ASL). De betrouwbaarheid van deze technieken in het
vaststellen van het 5-HT functioneren is echter nog nooit bepaald of met elkaar
vergeleken. Het doel van deze studie is dus om de geschiktheid van BOLD-, PWI
en ASL phMRI te bepalen voor het meten van het functioneren van het 5-HT
systeem door deze technieken te vergelijken met de 'gouden standaard' SERT
(123I *-CIT) SPECT in 10 gezonde proefpersonen en 10 ecstasy gebruikers. Door
de verschillende technieken te vergelijken met de SPECT resultaten is het
mogelijk om te bepalen welke techniek de beste is. De verwachting is dat 5-HT
phMRI belangrijke informatie zal opleveren met betrekking tot de effecten van
ecstasy in adolescente en jongvolwassene gebruikers van deze stof.

- Het onderzoeken van het nut van 5-HT phMRI (BOLD-, PWI of ASL phMRI) in het
vaststellen van 5-HT neurotoxiciteit in de hersenen vergeleken met SERT SPECT.
- Het bepalen welke MRI techniek (BOLD-, PWI of ASL) het beste de 5-HT
neurotoxiciteit weergeeft in vergelijking met SERT SPECT

BOLD-, PWI en ASL 5-HT-phMRI worden uitgevoerd en vergeleken met een SERT SPECT
scan als referentiematieriaal (gouden standaard). Eerst wordt een SERT SPECT
scan gemaakt. Na een tussenpauze van 2-3 weken wordt de BOLD en ASL 5-HT-phMRI
gemeten tijdens een scansessie waarbij een lage dosering van de selectieve
serotonine heropnameremmer (SSRI) citalopram zal worden toegediend. In een
tweede MRI onderzoek met gadolinium (PWI phMRI) wordt wederom een lage dosering
citalopram gegeven.

Er worden geen ernstige bijwerkingen verwacht. MRI is een onschadelijke imaging
methode. In dit onderzoek zal een lage dosering citalopram (7,5 mg in de loop
van 7,5 minuten) worden toegediend tijdens de twee MRI scans. Tijdens de PWI
MRI zal tevens een contrastvloeistof worden toegediend. Er zijn geen verwachtte
risico*s verbonden aan deelname in deze studie. Gadobutrol (Gadovist, Bayer)
wordt routinematig toegediend tijdens contrastverhoogde MRI scans op
Radiologieafdelingen over de hele wereld, ook in gezonde vrijwilligers.
Intraveneuze citalopram toediening wordt gebruikt als maat voor 5-HT
functioneren door de na toediening verhoogde prolactine secretie te meten
(Seifritz et al. 1996; Attenburrow et al. 2001) en is ook gebruikt voor het
moduleren van 5-HT tijdens phMRI studies (zie Anderson et al., 2008, McKie 2005
voor reviews). Het is de enige SSRI die ook intraveneus kan worden toegediend.
Citalopram infusie gevolgd door orale citalopram blijkt een effectieve en goed
controleerbare behandeling te zijn voor zwaar depressieve patiënten, waarbij de
combinatie veneus en oraal niet leidt tot een verhoging van de ernst van de
bijwerkingen. Meer dan 50% van de patiënten geven aan totaal geen last te
hebben van bijwerkingen tijdens chronische behandeling met intraveneuze
citalopram in veel hogere doseringen (20-60 mg) dan in deze studie zullen
worden toegediend (Svestka et al. 1993a, b; Schöny 1992). Van de patiënten die
aangaven last te hebben van bijwerkingen werden trillingen, slaperigheid en
draaierigheid door meer dan 10% genoemd (Charbonnier et al. 1987). De meest
voorkomende bijwerkingen bij intraveneuze citalopram toediening zijn
misselijkheid, hoofdpijn, trillingen en slaperigheid (Bouchard et al. 1997;
Baumann et al. 1998; Guelfi et al. 2000). De stralingsblootstelling tijdens de
SPECT scan valt in categorie II (intermediate) en wordt regelmatig in het AMC
uitgevoerd, ook bij gezonde vrijwilligers. Verder is [123I]*-CIT een
radioligand dat regelmatig wordt geproduceerd onder GMP-criteria. Concluderend
kan worden gezegd dat de belasting voor de proefpersonen als moderaat
aangemerkt kan worden. Dit aangezien de proefpersonen driemaal naar het AMC
moeten komen, drie soorten scans moeten ondergaan waarbij ook driemaal een
intraveneuze toediening zal plaatsvinden van een radioligand, citalopram of een
contrastvloeistof. De risico*s verbonden aan dit onderzoek zijn verwaarloosbaar
aangezien alle stoffen en technieken geregistreerd zijn en/of routinematig op
het AMC worden uitgevoerd, en onder GMP normen worden vervaardigd. De
proefpersonen hebben geen directe baat bij deelname aan het onderzoek. Wel zijn
er indirecte voordelen aangezien deze studie hopelijk bijdraagt aan de
discussie over de vermeende schadelijke gevolgen van ecstasy.