Een Fase 1b/2 studie naar AMG 479 of AMG 102 in combinatie met platinum-bevattende chemotherapie als eerstelijnsbehandeling van uitgebreide kleincellige longkanker

Van de totale sterfte aan kanker in de geïndustrialiseerde wereld is longkanker
de eerste doodsoorzaak, verantwoordelijk voor 1.000.000 sterfgevallen per jaar
wereldwijd (Parkin, Bray et al. 2005). Kleincellig longkanker heeft een aandeel
van ongeveer 10 tot 30% van alle nieuwe longkankergevallen (DeVita, Hellman et
al. 2005), met een dalende incidentie bij mannen maar een nog steeds stijgende
incidentie bij vrouwen in de meeste regio's (Devesa, Bray et al. 2005). Van de
550.000 nieuwe gevallen (14%) van longkanker die in 2004 in de Verenigde Staten
en Europa werden vastgesteld, zijn ongeveer 77.000 gevallen histologisch
onderverdeeld als kleincellig. Deze tumoren worden gekenmerkt door een snelle
groei, uitzaaiingen in een vroeg stadium naar nabijgelegen lymfeklieren en op
afstand en ontvankelijkheid voor radiotherapie en chemotherapie (Pass 2005).
De behandeling van patiënten met SCLC hangt af van het stadium waarin de ziekte
zich bevindt: beperkte ziekte (limited disease) of uitgebreide ziekte
(extensive disease). Bij beperkte ziekte zijn de tumoren beperkt tot één helft
van de thorax, met of zonder uitzaaiingen in de nabijgelegen lymfeklieren, met
inbegrip van de hilaire, ipsilaterale en contralaterale mediastinale en
ipsilaterale en contralaterale supraclaviculaire lymfeklieren (Stahel, Ginsberg
et al. 1989), die veilig kunnen worden omsloten binnen een te verdragen
bestralingsveld (Kalemkerian, Akerley et al. 2008). Bij uitgebreide ziekte is
de ziekte verder verspreid en kan kwaadaardige pleurale of pericardiale
uitstorting of hematogene metastasering omvatten (Shepherd, Crowley et al.
2007). Bij ongeveer 60% tot 70% van de patiënten met SCLC bevindt de ziekte
zich in het uitgebreide stadium. Hoewel een objectieve response (ORR - overall
response rate) van 69% is gemeld in recente fase III studies met
eerstelijns-chemotherapie voor uitgebreide ziekte, vertonen de meeste patiënten
al snel een terugval en praktisch alle patiënten bezwijken aan hun ziekte
(Noda, Nishiwaki et al. 2002; Eckardt, von Pawel et al. 2006; Hanna, Bunn et
al. 2006). De mediane overleving (mOS - mean Overall Survival) van patiënten
met uitgebreide ziekte (7 tot 9 maanden, met een mOS van 5 jaar van 2%) is
onveranderd gebleven in de laatste decennia.

Primaire doelstelling:

Deel 1: Het identificeren van een dosis AMG 479 in combinatie met etoposide
plus carboplatine en/of etoposide plus cisplatine en van AMG 102 in combinatie
met etoposide plus carboplatine en/of etoposide plus cisplatine die veilig kan
worden toegediend en wordt verdragen als bepaald door de incidentie van
dosisbeperkende toxiciteit (dose-limiting toxicity - DLT).

Deel 2: Het beoordelen van het relatieve behandelingseffect van AMG 479 (in de
dosis geselecteerd in Deel 1) in combinatie met chemotherapie (etoposide plus
carboplatine en/of etoposide plus cisplatine, zoals bepaald in deel 1) en van
AMG 102 (in de dosis geselecteerd in Deel 1) in combinatie met chemotherapie
ten opzichte van placebo plus chemotherapie zoals gemeten door de hazard ratios
(HR) voor algehele overleving (overall survival - OS)

Deze studie bestaat uit 2 delen.

Deel 1 is een multicenter, open label dosisverlaging fase 1b segment van AMG
479 in combinatie met etoposide plus cisplatine (Cohort 1) of carboplatine
(Cohort 2) en van AMG 102 in combinatie met etoposide plus cisplatine (Cohort
3) of carboplatine (Cohort 4). Als van respectievelijk AMG 479 en AMG 102 de
doses geïdentificeerd zijn die veilig zijn en verdragen worden op basis van de
incidentie van DLT, kunnen patiënten toegelaten worden tot Deel 2.

Deel 2 is een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerde fase 2 segment
van AMG 479 (in de dosis gekozen in Deel 1), AMG 102 (in de dosis gekozen in
Deel 1) en van de placebo plus platinum-bevattende chemotherapie (etoposide
plus carboplatine en/of etoposide plus cisplatine, als bepaald in deel 1) als
eerstelijnsbehandeling voor patiënten met uitgebreide SCLC. Patiënten (n = 180)
worden volgens een 1:1:1 verhouding gerandomiseerd in iedere behandelingsarm
(n= 60 per arm). De randomisatie wordt gestratificeerd naar geslacht
(vrouwelijk; mannelijk) en chemotherapie (etoposide en cisplatine; etoposide en
carboplatine).

In beide delen van de studie wordt de chemotherapie (etoposide plus
carboplatine of cisplatine) toegediend op dag 1 van iedere kuur van 21 dagen
(Q3W). Etoposide wordt ook toegediend op dag 2 en 3 van iedere Q3W kuur.
Premedicatie (zie Hoofdstuk 6.2.2.3), sterke hydratatie en diurese (zie
Hoofdstuk 6.2.2.4) is vereist voor de chemotherapie. Onderzoeksmiddel (IP; AMG
479 [Deel 1, Cohorten 1 en 2; Deel 2, Arm A] of AMG 102 [Deel 1, Cohorten 3 en
4; Deel 2, Arm B] of placebo [Deel 2, Arm C] wordt toegediend na het infuus van
de chemotherapie op dag 2 van de eerste kuur en op dag 1 van iedere Q3W kuur
daarna. Er worden vier chemokuren gegeven. De patiënten met de beste
tumorrespons (maximale tumorregressie, volgens RECIST) na de tweede
studiebeoordeling van de tumor krijgen 2 extra chemokuren (een totaal van 6
kuren). Patiënten die 4 tot 6 chemokuren afmaken of die de chemotherapie
vroegtijdig afbreken blijven (AMG 479, AMG 102 of placebo) IP
onderhoudsmonotherapie krijgen op dag 1 van iedere Q3W kuur gedurende 24
maanden vanaf de datum waarop de eerste studiebehandeling is toegediend
(studiedag 1). Patiënten die de 24 maanden met IP afgemaakt hebben kunnen in
aanmerking komen voor een voortzetting van de behandeling met IP door
verlenging van het protocol of zoals bepaald door de regelingen in het
betreffende land (zie Hoofdstuk 13). De studiebehandeling stopt als een patiënt
ziekteprogressie (PD) vertoont, overlijdt, onaanvaardbare toxiciteit ervaart,
instemming intrekt of als gevolg van een bestuurlijke beslissing (door de
onderzoeker of Amgen).

Radiologische beeldvorming ter beoordeling van PD (gewijzigde RECIST) zal om de
6 weken (± 7 dagen) plaatsvinden gedurende de eerste 6 maanden van de studie en
daarna om de 9 weken (± dagen) totdat patiënten PD vertonen (volgens gewijzigde
RECIST) of beginnen met een nieuwe behandeling voor kanker.

Een follow-up bezoek vindt plaats 30 dagen (± 7 dagen) en 60 dagen (± 14 dagen)
na de laatste dosis van de protocol-gespecificeerde behandeling. Tijdens de
follow-up op lange termijn wordt gedurende 36 maanden vanaf de datum waarop de
laatste patiënt gerandomiseerd wordt om de 3 maanden (± 2 weken) contact
opgenomen met de patiënten om de overleving te beoordelen. Zie het Studieschema
voor een overzicht van de 2-delige studieopzet.

Deel 1: Cohort 1a en 2a: AMG 479 18 mg/kg intraveneus (IV) op dag 2 van de eerste kuur en op dag 1 van iedere Q3W kuur daarna AMG 479 18 mg/kg IV op dag 1 van iedere Q3W kuur gedurende IP onderhoudsbehandeling Cohort 3a en 4a: AMG 102 15 mg/kg IV op dag 2 van de eerste kuur en op dag 1 van iedere Q3W kuur daarna AMG 102 15 mg/kg IV op dag 1 van iedere Q3W kuur gedurende IP onderhoudsbehandeling Lagere doses AMG 479 en/of AMG 102 kunnen worden onderzocht op basis van de veiligheids- en PK gegevens om de maximaal te verdragen dosis te bepalen. Zie Hoofdstuk 6.1.1.1 voor nadere informatie. Deel 2: AMG 479 (Arm A), AMG 102 (Arm B), in de respectievelijke doses die zijn gekozen in Deel 1, of placebo (Arm C), IV Q3W: op dag 2 van de eerste kuur en op dag 1 van iedere Q3W kuur daarna.

Een patiënt kan gedurende maximaal 24 maanden vanaf studiedag 1 behandeld
worden met het onderzoeksproduct. De studiebehandeling stopt als een patiënt
ziekteprogressie (PD) vertoont, overlijdt, onaanvaardbare toxiciteit ervaart,
instemming intrekt of als gevolg van een bestuurlijke beslissing (door de
onderzoeker of Amgen). Na het stopzetten van de studiebehandeling worden
patiënten voor een periode van maximaal 36 maanden iedere 3 maanden gevolgd om
de status van de ziekte en de overleving te beoordelen. Patiënten die de 24
maanden met het onderzoeksproduct afgemaakt hebben kunnen in aanmerking komen
voor een voortzetting van de behandeling met het onderzoeksproduct door
verlenging van het protocol of zoals voorzien in de regelingen in het
betreffende land.
De periode waarin patiënten opgenomen worden in de studie wordt geschat op
ongeveer 6 tot 12 maanden voor Deel 1 en ongeveer 18 maanden voor Deel 2. De
klinische studie eindigt als alle patiënten de studiebehandeling hebben
voltooid en de lange-termijn follow-up hebben doorlopen (van maximaal 36
maanden vanaf de datum waarop de laatste patiënt is gerandomiseerd). De
maximale duur van de studie is ongeveer 66 maanden (vanaf opname van de eerste
patiënten in Deel 1 tot ongeveer 36 maanden nadat de laatste patiënt is
opgenomen in Deel 2).