Een verkennend onderzoek ter evaluatie van de naturalistische resultaten van de veiligheid en werkzaamheid bij patiënten die overstappen naar ustekinumab na een eerdere methotrexaattherapie.

De laatste zes jaar werden verschillende nieuwe biologische producten ingevoerd
voor de behandeling van matige tot ernstige psoriasis vulgaris. Ustekinumab,
een nieuw biologisch middel met een nieuw werkingsmechanisme gericht op de
cytokinen interleukine-12 (IL-12) en interleukine-23 (IL-23), is de meest
recente hiervan. Een onderzoek in fase II en twee registratieonderzoeken in
fase III hebben de werkzaamheid en veiligheid aangetoond van ustekinumab bij
patiënten met matige tot ernstige psoriasis.

In de Europese Unie zijn biologische behandelingen geïndiceerd voor de
behandeling van matige tot ernstige psoriasis vulgaris bij volwassenen die geen
respons hebben vertoond op, of een contra-indicatie hebben, of intolerant zijn
voor andere systemische therapieën, waaronder behandelingen met ciclosporine,
methotrexaat en psoraleen-ultraviolet licht (PUVA). Hierdoor is een aantal
onderzoeken nodig voor de evaluatie van overstapstrategieën voor zulke
patiënten van conventionele systemische geneesmiddelen op biologische middelen.
Tot op heden werden zulke strategieën niet systematisch geëvalueerd. Dit
onderzoek zal patiënten volgen die specifiek overstappen van methotrexaat op
ustekinumab, omdat methotrexaat de meest gebruikte conventionele systemische
therapie voor psoriasis ter wereld is.

Er zijn nog maar beperkte gegevens om artsen te leiden bij deze overschakeling
van patiënten op biologica als de conventionele systemische producten
onvoldoende zijn gebleken. Het meeste registratieonderzoek in fase II voor
biologica, ook voor ustekinumab, vereist een washout-periode van één tot drie
maanden tussen eerdere therapieën en de inzet van het onderzoeksmiddel. Hoewel
dit methodologische voordelen heeft, lijkt deze aanpak de werkelijke klinische
praktijk niet te weerspiegelen, omdat clinici en patiënten niet bereid zijn
voor een langere periode zonder behandeling te blijven. Als gevolg gebruiken
artsen verschillende arbitrair bepaalde strategieën bij het overschakelen van
hun patiënten. De twee vaakst gebruikte strategieën zijn:
Opstart van biologicals met onmiddellijke stopzetting van eerdere conventionele
systemische therapie.
Opstart van biologicals en geleidelijk afbouw van eerdere conventionele
systemische therapie.

Sommige artsen kiezen voor de eerste strategie om het risico op
geneesmiddelinteracties te beperken. Anderen kiezen voor de tweede strategie om
het risico op verergering van de symptomen tussen het stoppen met de eerdere
behandeling en het begin van de werking van de biologica.

Dit onderzoek dient om de veiligheid, werkzaamheid en levenskwaliteit bij deze
twee strategieën te evalueren tijdens een opvolging van 52 weken. Tot op heden
werden zulke gegevens nog niet verzameld tijdens het klinische
ontwikkelingsprogramma voor ustekinumab. Dit zal nuttige informatie opleveren
voor artsen bij het overschakelen in een naturalistische klinische setting naar
ustekinumab van patiënten die onvoldoende hebben gereageerd op methotrexaat.

Een fase IIIb/IV multi centre, open label, 2 armig, gerandomiseerd, onderzoek,
welke 56 weken duurt (inclusief een screeningsperiode). Primaire eindpunt wordt
na een behandeling van 12 weken bereikt. Alle patiënten zullen worden gevolgd
voor veiligheid en effectiviteit gedurende 52 weken. Patiënten zullen bij
randomisatie naar lichaamsgewicht gelijkelijk worden verdeeld, om er zeker van
te zijn dat er in beide behandelingsgroepen een gelijk aantal is van patiënten
die minder dan 100 kg wegen en patiënten die 100 kg of meer wegen.

In beide behandelingsarmen zullen patiënten die 100 kg of minder wegen ustekinumab 45 mg (0,5 ml) krijgen middels een subcutane injectie op week 0, 4 en daarna iedere 12 weken tot aan week 40. In beide behandelingsarmen zullen patiënten die 100 kg of meer wegen ustekinumab 90 mg (1 ml) krijgen middels 2 subcutane injecties op week 0, 4 en daarna iedere 12 weken tot aan week 40. De ustekinumabdosering zal bepaald worden aan de hand van het lichaamsgewicht dat bij randomisatie is vastrgesteld en zal gahandhaafd blijven gtedurende de studie. Bij week 0 zullen alle geschikte patiënten worden gerandomiseerd in één van de volgende behandelingsgroepen: Arm 1: Onmiddellijke stopzetting van de methotrexate therapie en toediening van ustekinumab subcutaan op week 0, 4, en daarna iedere 12 weken tot week 40 (laatste dosis ustekinumab). Arm 2: Geleidelijke vermindering van de methotreaxate therapie over maximaal 4 weken en toediening van ustekinumab subcutaan op week 0, 4, en daarna iedere 12 weken tot week 40 (laatste dosis ustekinumab). Geleidelijke vermindering van Methotrexate dosis in Arm 2: De methotrexate dosis vermindering zal afhangen van de dosering die de patiënt krijgt bij week 0. Alle patiënten zullen met methotrexate stoppen, ongeacht de laatste dosis na maximaal 4 weken. De laatste dosis methotrexaat zal ongeveer één week voor de tweede dosis van ustekinumab worden gegeven. Omdat mehotrexaat iedere week wordt genomen, wordt er de voorkeur aan gegeven om de patiënten in deze groep hun tweede dosis ustekinumab op dezelfde dag te geven van week 4, de dag dat ze gewend waren hun methotrexate te nemen.

Belasting: patiënten zitten maximaal 52 weken in het onderzoek (exclusief
screeningperiode). Ná screening en randomisatie komen de patiënten eerst
2-wekelijks. Na week 4 vindt het volgende bezoek na 8 weken plaats, dan weer
een bezoek na 4 weken en vervolgens 3 maal iedere 3 maanden.
Patiënten ontvangen subcutane injecties, welke door een ervaren
onderzoeksverpleegkundige worden gegeven.

Risico's: Methotrexate is een geregistreerd medicijn met bekende bijwerkingen.
Ustekinumab wordt over het algemeen goed verdragen door patiënten met
psoriasis, maar is een medicijn dat de wijze waarop het afweersysteem van het
lichaam tegen infecties optreedt kan veranderen. Bij deelnemers aan eerdere
onderzoeken met ustekinumab kwamen infecties van de bovenste luchtwegen veel
voor. Andere infecties die veel voorkwamen waren urineweginfecties of griep.
Ernstige infecties die leidden tot opname in het ziekenhuis voor medische
observatie en/of behandeling zijn ook waargenomen in eerdere ustekinumab
onderzoeken. Allergische reacties kunnen optreden alsook reacties op de plaats
van de injectie.
De patiënt krijgt een uitgebreid screeningsonderzoek, alvorens er wordt
overgegaan tot randomisatie. Gedurende het onderzoek wordt de patiënt
nauwkeurig opgevolgd. De risico's bij bloedafname zijn minimaal.