Het effect van cholinerge beïnvloeding op hersenactivatie bij patiënten met de ziekte van Parkinson met visuele hallucinaties, een fMRI studie.

Visuele hallucinaties (VH) komen frequent voor bij morbus Parkinson (MP) met
een prevalentie van ongeveer 30%. De exacte etiologie van VH in MP is onbekend.
Een combinatie van een verkeerde visuele verwerking en verminderde attentie
lijkt een rol te spelen in het ontstaan van VH in MP.
In onze vorige studie gebruikten we filmpjes met plaatjes die langzamerhand
tevoorschijn kwamen uit ruis (pop-out filmpjes) om te onderzoeken of MP
patiënten met VH een specifiek cerebraal activatie patroon hadden net voor
herkenning van het plaatje, vergeleken met MP patiënten zonder VH en gezonden.
We vonden dat MP patiënten met VH verlaagde activatie lieten zien van de
laterale occipito-temporale cortex (middelste occipitale en temporale gyri)
voor de pop-out, vergeleken met MP patiënten en gezonden. Deze verminderde
activatie in MP patiënten met VH zou een predispositie voor het ontstaan van VH
kunnen inhouden, via een *release* van hogere orde visuele cortices.
Andere studies hebben laten zien dat, naast het dopaminerge neurotransmitter
systeem, ook het cholinerge systeem betrokken lijkt te zijn in de pathogenese
van VH in MP. Het cholinerge systeem speelt een belangrijke rol in bewuste
gewaarwording. Een afname van de hoeveelheid acetylcholine (Ach) in de cortex
heeft een negatieve invloed op de selectie van subcorticale informatiestromen,
hetgeen chaotische en niet-selectieve corticale activatie tot gevolg heeft. Dit
laatste zou iemand gevoeliger kunnen maken voor het optreden van VH.
Klinische studies hebben aangetoond dat VH geïnduceerd kunnen worden door
anti-cholinergica, terwijl acetylcholinesterase-remmers (AChE-R) cognitieve
stoornissen en VH kunnen verbeteren in MP. Cholinerge projecties vanuit de
basale voorhersenen naar de cortex bevatten o.a. projecties naar visuele
associatie gebieden. Niet-demente MP patiënten hebben verminderde cholinerge
activiteit in occipitale en temporale corticale gebieden, terwijl MP patiënten
met dementie nog minder cholinerge activatie hebben, met name in de middelste
temporale gyrus, vergeleken met gezonden.
De verminderde activatie in occipitale en temporale cortex, gemeten met fMRI,
die wij voorheen hebben gevonden bij MP patiënten met VH was onafhankelijk van
cognitieve dysfunctie. Mogelijk wordt de relatieve deactivatie in MP patiënten
met VH veroorzaakt door verminderde cholinerge innervatie naar de occipitale en
temporale cortex. Dit zou, in ieder geval voor een deel, de positieve effecten
van AChE-R op VH in MP en MP dementie kunnen verklaren.
Toediening van AchE-R zou de activatie van occipitale en temporale cortices
kunnen *normaliseren* tijdens een visuele pop-out taak in MP patiënten met VH.
Ten tweede zou de mate van verandering in cerebrale activatie kunnen
samenhangen met het klinische effect van AChE-R in MP patiënten met VH.

Cerebrale activatiepatronen onderzoeken na toediening van een AchE-R
(rivastigmine), vergeleken met activatiepatronen na toediening van placebo, in
MP patiënten met VH, vergeleken met gezonden.
Ten twee, in MP patiënten onderzoeken of veranderingen van cerebrale
activatiepatronen na toediening van rivastigmine correleren met individuele
klinische respons op rivastigmine.

fMRI scans zullen worden gemaakt terwijl filmpjes met plaatjes die
langzamerhand tevoorschijn komen uit ruis worden getoond, na toediening van
placebo en na toediening van rivastigmine. De toediening van rivastigmine of
placebo zal enkel-blind zijn (d.w.z. blind voor de proefpersoon). De eerste
interventie-fMRI-sessie zal plaatsvinden op t=0 en de tweede fMRI-sessie zal
enkele dagen (max. 1 week) plaatsvinden, op t=1. Interventies zullen worden
gebalanceerd, d.w.z. de helft van de proefpersonen in één groep zal de placebo
krijgen op t=0 en rivastigmine op t=1, terwijl de andere helft rivastigmine zal
krijgen op t=0 en placebo op t=1.
MP patiënten met VH zullen na de laatste scansessie worden behandeld met een
rivastigmine pleister, volgens een titratieschema (4,6 mg/24 uur, na 1 maand
9,5 mg/24 uur, hoogst getolereerde dosis). Cognitie en ernst van VH zullen
worden bepaald tijdens de eerste sessie en na 2 maanden rivastigmine gebruik,
m.b.v. de SCales for Outcomes in Parkinson's disease - part cognition
(SCOPA-cog) en de University of Miami Parkinson*s disease Hallucinations
Questionnaire (UM-PDHQ), respectievelijk. Ook zal na 2 maanden bij MP patiënten
met VH de associatie tussen klinische respons op rivastigmine (verbetering op
de SCOPA-cog en de UM-PDHQ) en veranderingen in cerbrale activatiepatronen
worden onderzocht.

Proefpersonen zullen deelnemen aan 2 fMRI sessies, waarin een visuele taak wordt aangeboden na toediening van rivastigmine of placebo. Proefpersonen zullen enkele dagen voor de eerste fMRI-sessie een pleister ontvangen per post met rivastigmine (9,5 mg/24 uur) of placebo. Ze zullen geïnstrueerd worden om deze pleister aan te brengen op de avond voor de scan, voordat ze naar bed gaan. Eerder onderzoek heeft laten zien dat de concentratie rivastigmine langzaam stijgt na aanbrengen van de pleister en dat een plateau wordt bereikt tussen 8 en 26 uur (mediaan tmax 14,1 uur). De inhoud van de pleister (rivastigmine of placebo) is enkel-blind (d.w.z. blind voor de proefpersoon). De eerste fMRI-sessie zal plaats vinden op t=0 en de tweede sessie zal enkele dagen hierna plaats vinden, maximaal 1 week na de eerste scan (t=1). De timing van de interventie zal worden gebalanceerd, d.w.z. dat de helft van de proefpersonen de placebo krijgt op t=0 en rivastigmine op t=1, terwijl de andere helft rivastigmine krijgt op t=0 en placebo op t=1. Na de laatste scan sessie zullen de MP patiënten met VH een rivastigmine pleister voorgeschreven krijgen volgens een vast titratieschema (4,6 mg/24 uur, na 1 maand 9,5 mg/24 uur, hoogst tolereerbare dosis).

Lokale irritatie pleister (geringe kans ivm korte tijd van aanbrengen)
Bijwerkingen geneesmiddel (minder kans dan bij capsule, gezien de concentratie
van het middel in het bloed langzaam oploopt en geen piek bevat)