Een fase 2a, dubbel-blind, gerandomiseerd, placebo gecontroleerd onderzoek met *38518168* bij patiënten met actieve reumatoïde arthritis ondanks behandeling met methotrexate, met extra onderzoek met biopten van het gewrichtsslijmvlies.

JNJ-38518168 is een krachtige antagonist van de histamine H4-receptor (H4R) met
een Ki van 8,4 nM en met een selectiviteit die meer dan 25 keer groter is dan
andere histaminereceptoren. Het inhibeert de door histamine geïnduceerde
vormveranderingen van eosinofielen, de chemotaxis van mestcellen en de
productie van IL-6 in mestcellen. Het bestanddeel inhibeert de door
lipopolysaccharide(LPS) geïnduceerde productie van tumornecrosefactor-alfa
(TNF-*) in vivo. JNJ-38518168 verminderde artritisch oedeem en gewrichtsschade
in door collageen geïnduceerde artritis in muismodellen. Op basis van die
preklinische gegevens kan JNJ-38518168 nuttig zijn voor patiënten met
reumatoïde artritis.

Hypothese
* Men gaat ervan uit dat de gemiddelde verbetering van de DAS28 scores (op
basis van CRP) ten opzichte van de baseline superieur zal zijn vergeleken met
placebo in week 12 wanneer JNJ-38518168 wordt toegediend aan patiënten met
actieve reumatoïde artritis ondanks een behandeling met methotrexaat.

Primaire doelstelling
* De veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid bepalen (in termen van
verandering in DAS28 [op basis van de C-reactieve proteïne (CRP)] ten opzichte
van de baseline) van JNJ-38518168 in een dosering van 100 mg/dag gedurende een
periode tot 12 weken, vergeleken met een placebo bij patiënten met actieve
reumatoïde artritis (RA) ondanks een behandeling met methotrexaat (MTX).

Secundaire doelstelling
* De werkzaamheid bepalen van JNJ-38518168 gemeten aan de hand van de ACR 20,
50, 70, 90 responspercentages in week 12 en andere werkzaamheidsmetingen.

Exploratieve doelstellingen
* Het effect bepalen van JNJ-38518168 op verscheidene biomerkers opgespoord in
het synoviaal biopt en in bloedmonsters
* De populatiefarmacokinetiek (PK) beschrijven van JNJ-38518168 bij volwassenen
met actieve reumatoïde artritis ondanks een behandeling met methotrexaat.

Dit is een multicentrisch, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd
onderzoek met parallelle groepen. Ongeveer 90 patiënten worden toegewezen aan
een van de twee behandelingsgroepen (JNJ-38518168 100 mg/dag [n=60] of placebo
[n=30]) en krijgen de onderzoeksmedicatie gedurende een periode tot 12 weken.
Op elk ogenblik tijdens het onderzoek kan de dosering van een patiënt worden
verlaagd naar 50 mg per dag wanneer de onderzoeker meent dat een dosering van
100 mg JNJ-38518168 niet goed wordt verdragen.
Er volgt een 4 weken durende opvolgingsperiode na het voltooien van het
toedieningsschema. Er wordt in enkele geselecteerde centra bij ongeveer 18
patiënten een subonderzoek uitgevoerd om biomerkers op te sporen in een
synoviaal biopt (JNJ-38518168 100 mg/dag [n=12] of placebo [n=6]).

Een Data Monitoring Committee (DMC * Commissie voor Gegevenscontrole) bestaande
uit clinici van de opdrachtgever en statistici en/of andere personen die niet
betrokken zijn bij het voeren van het onderzoek zullen de onderzoeksgegevens
permanent controleren op veiligheid. Er worden twee keer tussentijdse analyses
van niet-geblindeerde gegevens uitgevoerd en dan door de DMC gecontroleerd:
veiligheidsgegevens wanneer ongeveer 20% van de patiënten week 12 hebben
voltooid, en veiligheids- en werkzaamheidsgegevens wanneer ongeveer 50% van de
patiënten week 12 hebben voltooid.

Elke patiënt krijgt een van de volgende behandelingen: > JNJ-38518168 100 mg eenmaal daags gedurende 12 weken > Overeenstemmende placebocapsules eenmaal daags gedurende 12 weken Het onderzoeksgeneesmiddel worden geleverd in 50 mg capsules. Alle patiënten starten met een dosering van 100 mg eenmaal daags, 's ochtends in te nemen op een nuchtere maag met water. De dosering kan worden verminderd naar 50 mg eenmaal daags wanneer het onderzoeksgeneesmiddel niet goed wordt verdragen. De medische toezichthouder op het klinische onderzoek moet op de hoogte worden gebracht van de dosisverminderingen. Wanneer de dosering van een patiënt wordt verlaagd naar 50 mg eenmaal daags, blijft die dosering aangehouden tot het einde van het onderzoek. Alle patiënten die deelnemen aan het protocol Er worden bloedmonsters genomen bij alle patiënten op de tijdstippen die zijn aangeduid in het tijd- en bezoekschema voor de volgende metingen: > Meting van biomerkers, inclusief maar zonder hiertoe beperkt te zijn: ontstekingsmerkers, autoantilichamen, synovium/kraakbeen/botmerkers en andere categorieën biomerkers die eventueel zijn betrokken bij de ontwikkeling en progressie van reumatoïde artritis of die verband houden met het werkingsmechanisme van JNJ-38518168. > Microarray- en RT-PCR-analyse van het RNA De patiënten die deelnemen aan het subonderzoek met een synoviale biopsie De volgende metingen worden uitgevoerd in geselecteerde centra in een subgroep van ongeveer 18 patiënten (JNJ-38518168 100 mg/dag [n=12] of placebo [n=6]) op de tijdstippen aangeduid in het tijd- en bezoekschema: > Monsters van synoviaal biopt genomen gedurende de artroscopie of echogeleide biopsie van een of meer ontstoken gewrichten. > Een synoviale ontsteking wordt gemeten via immuunhistochemie en analyse van digitale beeldvorming. > De RNA en epigenoomprofielen zullen worden geanalyseerd in synoviaal weefsel op basis van microarray- en andere technologieën. FARMACOKINETISCHE/FARMACODYNAMISCHE EVALUATIES Er kan een exploratieve PK/PD modelling worden gevoerd om de relatie te bepalen tussen de plasmaconcentraties van JNJ-38518168 en de werkzaamheidsscores zoals DAS28, ACR responspercentages en biomerkers. FARMACOGENOMISCHE EVALUATIES Een optioneel farmacogenomisch bloedmonster (10 ml) zal worden genomen voor farmacogenomisch onderzoek (als de lokale regelgeving dit toelaat).

VEILIGHEIDSEVALUATIES
De bijwerkingen en de gelijktijdig genomen geneesmiddelen worden opgetekend
vanaf het tijdstip van de ondertekening van het toestemmingsformulier tot het
einde van het onderzoek. De klinische laboratoriumtests, vitale tekenen en
ecg's (12 afleidingen) worden geregistreerd tijdens de hele duur van het
onderzoek op de tijdstippen bepaald in het tijd- en bezoekschema.
Wanneer een patiënt op om het even welk ogenblik na de randomisering een ecg
heeft met QTcF > 480 msec maar < 500 msec, moet de dosering verplicht worden
verlaagd naar 50 mg eenmaal daags met een herhalings-ecg één week later.
Bovendien wordt de onderzoeksmedicatie stopgezet wanneer het QTcF interval
[QT-interval gecorrigeerd op basis van formule van Fridericia] blijft toenemen
tot een absolute waarde > 500 msec of wanneer er een verandering is > 60 msec
ten opzichte van het baseline-interval (gemiddelde van 3 ecg*s bij
randomisering) OF wanneer er een aanhoudend QTcF interval is van > 480 msec
maar < 500 msec bij een herhalings-ecg één week na het verminderen van de
dosering.