De rol van occipitale en parietale gebieden bij visueel bewustzijn: een studie met behulp van transcraniële magnetische stimulatie

In het dagelijks leven maken mensen meestal geen onderscheid tussen objectieve
en subjectieve aspecten van hun waarneming. De sterke intuitie is dat alles wat
door het oog geregistreerd wordt, bewust waargenomen wordt en brein-activatie
veroorzaakt die sterk genoeg is om zowel denken als gedrag te beinvloeden.
Echter, gedrags-studies van de afgelopen 100 jaar hebben overtuigend laten zien
dat dit niet het geval is: veel informatie die verwerkt wordt door het brein,
wordt niet bewust waargenomen. In de laatste jaren hebben onderzoekers met
behulp van fMRI en TMS de neurale basis van objectieve en subjectieve aspecten
van waarneming proberen bloot te leggen.
Een frappant voorbeeld van de dissociatie tussen subjectieve waarneming
en de objectieve verwerking van visuele informatie is een neurologische
aandoening die "blindsight" genoemd wordt. Bij deze aandoening, die het gevolg
is van een laesie in de primaire visuele schors (V1), is de performantie van
de patient om een visuele stimulus te herkennen of te detecteren hoog (hoger
dan 80%), terwijl de patiënt geen enkel bewustzijn van de stimuli heeft. Een
gerelateerd neurologisch fenomeen is "visueel neglect". Schade aan de
posterieure parietale cortex resulteert in een aandachts-stoornis voor stimuli
in het hemiveld contralateraal aan de beschadigde hemisfeer. Ook bij dit
ziektebeeld is er een dissociatie tussen subjectieve en objectieve
performantie. Helaas zijn "pure" neurologische cases van blindsight en visueel
neglect erg zeldzaam. Onlangs zijn onderzoekers erin geslaagd om reversibele
blindsight-achtige en neglect-achtige condities te creeeren bij gezonde
proefpersonen met behulp van TMS (Boyer et al 2005; Nyffeler et al 2008). Dit
soort studies maakt het mogelijk om deze dissociatie op een gecontroleerde
wijze te onderzoeken.

In dit onderzoek willen we proberen om reversibele blindsight-achtige en
neglect-achtige condities te creeeren bij gezonde proefpersonen met behulp van
theta burst stimulatie (TBS), om vervolgens te onderzoeken hoe visuele
informatie-verwerking plaats vindt, met behulp van fMRI. Onze hypotheses zijn:
1) TBS over de primaire visuele schors (V1) resulteert in een
"blindsight"-achtige conditie, waarbij de subjectieve visuele waarneming
verminderd is, maar de objectieve visuele waarneming relatief niet verstoord is.
2) TBS over de posterieure parietale schors (PPC) resulteert in een
"neglect"-achtige conditie, waarbij de subjectieve visuele waarneming verstoord
is, specifiek in het hemiveld contralateraal aan de gestimuleerde hemisfeer.

Deze studie is opgezet als een cross-over experiment met gezonde volwassen
proefpersonen.

In het pilot-experiment zullen we gedurende 40 seconden cTBS aanbieden. Deze
studie zal de rol van V1 en PPC onderzoeken bij visuele waarneming. Stimulatie
van beide gebieden wordt vergeleken met stimulatie over de vertex. We
verwachten dat stimulatie van zowel V1 als PPC resulteert in significant lagere
subjectief ervaring waarneming, vergeleken met de vertex. Verder verwachten we
dat dit effect globaal is voor V1, maar beperkt is tot het contralaterale
visuele veld bij stimulatie van PPC.
Proefpersonen ontvangen 40 seconden cTBS en voeren vervolgens een visuele taak
uit. De visuele taak behelst het onderscheiden tussen verschillende oriëntaties
van "gratings" (lijnen in een bepaalde richting), en een beoordeling van de
zichtbaarheid van de gratings. Stimulatie met behulp van cTBS geschiedt volgens
een within-subjects design.
Proefpersonen komen 4 keer, waarvan in drie sessies de drie gebieden (V1, PPC,
vertex) gestimuleerd worden.
Voorafgaand aan het experiment worden proefpersonen gedetailleerd
geinformeerd over de studie, en gekeken of de proefpersoon aan de
inclusie-criteria voldoet. In de eerste sessie oefenen de proefpersonen met de
taak. Op deze dag wordt ook met TMS de drempelwaarden voor motoractivatie
(oftewel: de actieve motor threshold, aMT) vastgesteld. Daarnaast wordt een
anatomische MRI scan gemaakt voor optimale localisatie.
De aMT is gedefinieerd als de laagste TMS intensiteit die nodig is om een
reproduceerbare en meetbare (mbv electromyografie) spiercontractie te genereren
in de first dorsal interosseus (FDI) van de rechterhand. De aMT geeft een
indicatie van de exciteerbaarheid van het brein van de proefpersoon en wordt
naderhand gebruikt om de stimulatie-intensiteit in latere TMS sessies te
bepalen. In sessies 2-4 ontvangt de proefpersoon 40 seconden van tripletten
van 50 Hz pulsen in een 5 Hz (theta) ritme met een intensiteit van 80% van de
aMT over respectievelijk de PPC, V1 en vertex. De plaatsing van de spoel wordt
geleid door een BrainSight TMS-MRI coregistratie-systeem. Sessies 2, 3 en 4
zijn ten minste 7 dagen van elkaar verwijderd en worden gecounterbalanced over
de verschillende proefpersonen.

Het hoofdexperiment is vergelijkbaar aan het pilot experiment maar omvat tevens
fMRI. Proefpersonen ontvangen eerst 40 seconden cTBS en voeren vervolgens een
visuele taak uit in de MRI-scanner. Net als in het pilot experiment behelst de
visuele taak het onderscheiden tussen verschillende oriëntaties van "gratings"
(lijnen in een bepaalde richting), en een beoordeling van de zichtbaarheid van
de gratings. De duur van het fMRI experiment is maximaal 60 minuten. In de
eerste sessie oefenen de proefpersonen met de taak, wordt de aMT vastgesteld en
een anatomische scan gemaakt. In sessies 2-4 ontvangt de proefpersoon 40
seconden van tripletten van 50 Hz pulsen in een 5 Hz (theta) ritme met een
intensiteit van 80% van de aMT over respectievelijk de PPC, V1 en vertex,
waarna de proeefpersoon de visuele waarnemings-taak in de scanner uitvoert.
Sessies 2, 3 en 4 zijn ten minste 7 dagen van elkaar verwijderd en worden
gecounterbalanced over de verschillende proefpersonen.

We gebruiken continue theta-burst stimulatie (cTBS) gedurende 40 seconden. Vergeleken met traditionele 1Hz repetitieve TMS (rTMS) kan cTBS toegepast worden met een lagere intensiteit (80% van de aMT), is de duur van stimulatie veel korter (20-50 seconden) en is het effect meer consistent dan rTMS. Traditioneel is cTBS voornamelijk op motor gebieden toegepast (cf. Huang et al. 2005, Vallesi et al. 2007; Classen & Stefan 2007), maar recente studies hebben een effect laten zien van cTBS op V1 (Franca et al., 2006), PPC en de vertex (Hilgetag et al. 2001; Nyffeler et al., 2008). cTBS is derhalve al gebruikt en veilig bevonden als een methode om de gebieden te stimuleren die wij in de huidige studie willen gebruiken.

In een vroege fase van ontwikkeling van TMS hebben een aantal studies lange
perioden van stimulatie gebruikt, met hoge intensiteit en hoge frequentie (> 5
Hz). Dit resulteerde in een aantal gevallen van epileptische fases (zonder
lange-termijn schade).
Dit heeft geleid tot strenge veiligheidseisen mbt stimulatie-sterkte, duur en
frequentie. Sinds deze regulaties gelden, hebben zich geen epileptische
voorvallen meer voorgedaan in gezonde proefpersonen, in de studies die zich aan
deze eisen hebben gehouden. cTBS is een recente ontwikkeling in TMS-onderzoek.
In plaats van continue stimulatie gedurende een langere periode, gebruikt cTBS
korte treintjes pulsen die met een 5 Hz ritme herhaald worden. cTBS gebruikt
minder pulsen dan rTMS en gebruikt een lagere intensiteit, terwijl de effecten
een zelfde orde van grootte hebben. Sinds de introductie van cTBS is deze
techniek in een groot aantal studies gebruikt. In onze studie gebruiken we cTBS
bij gescreende gezonde proefpersonen. Er is ons geen geval bekend waarbij cTBS
geleid heeft tot een epileptische aanval bij een gezonde proefpersoon.