De effecten van atazanavir-geinduceerde hyperbilirubinemie tijdens humane endotoxemie.

Orgaanfalen tijdens sepsis wordt voornamelijk veroorzaakt door inflammatie, de
productie van vrije radicalen en vasculaire schade. Het endogeen geproduceerde
ongeconjugeerde bilirubine wordt beschouwd als een van de meest krachtige
antioxidanten van het menselijk lichaam. In dierexperimenten is aangetoond dat
bilirubine beschermd tegen onstekings-geinduceerde sterfte. Bilirubine is
echter niet beschikbaar voor humane toediening. Dit is de reden dat wij een
bijwerking van atazanavir, namelijk hyperbilirubinemie, willen benutten.
Atazanavir is een protease remmer die wordt gebruikt in de behandeling van
HIV-1 geinfecteerde patienten. Atazanavir remt UGT1A1, waardoor conjugatie van
bilirubine wordt geremd en er een milde stijging ontstaat van de endogeen
geproduceerde ongeconjugeerde bilirubine levels. Wij willen de
anti-inflammatoire en vasculaire effecten van de door atazanavir geinduceerde
hyperbilirubinemie onderzoeken met behulp van het humane endotoxemie model. In
dit model kunnen de belangrijkste aspecten van de immuunrespons op endotoxine
worden onderzocht in vivo. Het humane endotoxemie model dient als een waardevol
instrument om nieuwe potentiele behandelingsstrategien te onderzoeken in een
gestandardiseerde setting.

Het primaire doel van het onderzoek is het bepalen van het effect van de door
atazanavir geinduceerde hyperbilirubinemie op systemische activatie van het
aangeboren immuunsysteem tijdens humane endotoxinemie.

Overige doelen zijn:
- Bepalen of de vasculaire hyporeactiviteit op endotheel-afhankelijk
vasodilatoren en vasoconstricoren kan worden voorkomen door de door atazanavir
geinduceerde hyperbilirubinemie.
- Bepalen of de gastro-intestinale perfusie wordt verminderd tijdens humane
endotoxemie en of dit effect kan worden gereduceerd door de door atazanavir
geinduceerde hyperbilirubinemie.
- Bepalen of subklinische nierschade kan worden gemoduleerd door
hyperbilirubinemie, geinduceerd door atazanavir.
- Het bepalen van de effecten van door atazanavir geinduceerde
hyperbilirubinemie op de HO-1 activiteit.

Dubbel blinde, placebo-gecontroleerde parallel interventie studie tijdens
experimentele endotoxemie.

De vrijwilligers krijgen atazanavir (300 mg tweemaal per dag, vier dagen lang n=10) of placebo (n=10). Pre-hydratie zal worden gegeven door infusie van 1,5 L 2.5% glucose/0.45% NaCl oplossing in één uur, één uur voor de LPS toediening. De LPS, afkomstig van E coli:113 zal worden geinjecteerd in één minuut (2 ng/kg i.v.).

Een medisch interview en lichamelijk onderzoek maken deel uit van deze studie.
Atazanavir veroorzaakt milde en reversibele hyperbilirubinemie. Overige
bijwerkingen zijn mild (zie voor meer informatie de SPC van atazanavir).
Toediening van LPS induceert griep-achtige symptomen gedurende ongeveer vier
uur. In totaal zal per vrijwilliger ongeveer 350 mL bloed worden afgenomen en
alle urine worden verzameld.
Om de gastrointestinale perfusie te meten zal een 16F nasogastric tube worden
ingebracht. Deze kan tijdens het inbrengen kortdurend milde irritatie in de
keel en eventueel kokhalzen veroorzaken.
De vrijwilligers hebben geen direct voordeel van deelname aan het onderzoek.
Een vergoeding zal worden uitgekeerd.