De effecten van ijzer en ijzerchelatie tijdens humane endotoxinemie.

IJzer-homeostase beinvloedt het immuunsysteem, en inflammatie beinvloedt
ijzer-homeostase.
IJzer werkt als een katalysator bij het vormen van zuurstofradicalen, die nodig
zijn voor het effectief doden van pathogenen, maar die ook de immuunrespons
versterken die wordt geassocieerd met orgaanschade. IJzer kan delen van het
immuunsysteem beinvloeden zoals cytokine activiteit, de vorming van
stikstof-oxide (NO) en de proliferatie van immuuncellen. Effecten van een
teveel aan ijzer zijn verminderde antilichaam-gemedieerde fagocytose,
veranderingen in T-lymfocyten subpopulaties, en verandering van de verdeling
van lymfocyten in de verschillende compartimenten van het immuunsysteem. Verder
is behandeling met ijzerpreparaten geassocieerd met acute exacerbaties van
infectie. Zo resulteerde toediening van ijzersupplementen aan Afrikaanse
kinderen bijvoorbeeld in een toename van malaria en sterfte, en bij kinderen
met cerebrale malaria resulteerde het toedienen van een ijzer-chelator in een
gunstiger ziekteverloop. Daarom is het controleren van ijzerhomeostase van
centraal belang in het genezingsproces van een infectie. Dit is belangrijk voor
de ontwikkeling van toekomstige therapeutische aangrijpingspunten voor de
behandeling van sepsis. Bovendien wordt endotheelschade beschouwd als een van
de belangrijkste oorzaken voor het ontwikkelen van oorgaanfalen tijdens sepsis.
Het reduceren van oxidatieve stress door middel van een ijzer chelator zou een
nieuwe therapie kunnen zijn om endotheelschade tijdens sepsis te verminderen.

Aan de andere kant leidt inflammatie tot de toegenomen productie van hepcidin.
Dit eiwit staat centraal in the ijzer homeostase en vermindert de opname van
ijzer uit de darm en remt het vrijkomen van ijzer uit macrofagen. Op deze
manier kunnen voortdurend hoge hepcidine spiegels leiden tot 'inflammatie
geassocieerde anemie'. Deze vorm van anemie is een frequent gezien klinisch
probleem tijdens chronische, maar ook acute systemisch inflammatie of infectie.
Het bestuderen van de pathofysiologie van de verstoorde ijzerbalans tijd
systemische inflammatie kan bijdragen aan de ontwikkeling van toekomstige
therapiën voor dit ziektebeeld.

Echter, humane data over de effecten van ijzer op de aangeboren immuniteit
ontbreken.
Middels het humane endotoxinemiemodel kunnen belangrijke eiwitten in de
immuunrespons op een gram-negatieve stimulus onderzocht worden. Dit model dient
daarom als een waardevol instrument of potentiele nieuwe therapiën op een
gestandaardiseerde manier nader te kunnen onderzoeken.

Wij willen het humane endotoxinemie model gebruiken om het immunomodulerende
effect en de vasculaire effecten van ijzer te onderzoeken. Dit kan leiden tot
het ontwikkelen van nieuwe therapiën voor patienten met systemische infectie of
inflammatie, en voor patienten met geassocieerde anemie. Tevens zal deze studie
meer inzicht geven in ons begrip van ijzerhomestase en hepcidin regulatie.

Het primair doel van het onderzoek is het bepalen van het effect van de door
ferrioxidesaccharaat (Venofer) veroorzaakte hyperferremie en de door
deferasirox (Exjade) geinduceerde hypoferremie op de activatie van het
aangeboren immuunsysteem tijdens humane endotoxinemie met betrekking tot
cytokine release.

Overige doelen zijn:
- Bepalen of hoe de inductie van hepcidin en andere markers van ijzer
homeostase tijdens humane endotoxinemie worden beinvloed door de Venofer
geinduceerde hyperferremie en de Exjade geinduceerde hypoferremie.
- Bepalen hoe Venofer geinduceerde hyperferremie en de Exjade geinduceerde
hypoferremie oxidatieve stress moduleren tijdens humane endotoxinemie.
- Bepalen van de effecten van Venofer geinduceerde hyperferremie en de Exjade
geinduceerde hypoferremie op subklinische orgaanschade, met betrekking tot
endotheel dysfunctie en nierschade.

Dubbel blinde, placebo-gecontroleerde parallele interventiestudie bij gezonde
vrijwilligers tijdens experimentele humane endotoxinemie.

De vrijwilligers worden gerandomiseerd in 5 groepen. 1. IJzer toediening + placebo voorafgaand aan endotoxinemie (N=12): T=-2: Placebo oraal T=-1: Ferrioxidesaccharaat (Venofer®) 1.25 mg/kg i.v. T= 0: 2ng/kg LPS i.v. 2. Placebo + IJzer chelatie voorafgaand aan endotoxinemie (N=12) T=-2: Deferasirox (Exjade®) 30mg/kg oraal T=-1: Placebo i.v. T= 0: 2ng/kg LPS i.v. 3. Placebo + Placebo voorafgaand aan endotoxinemie (N=12) T=-2: Placebo oraal T=-1: Placebo i.v. T= 0: 2ng/kg LPS i.v. 4. IJzer chelatie voorafgaand aan placebo (N=8) T=-2: Deferasirox (Exjade®) 30mg/kg oraal T=-1: Placebo i.v. T= 0: Placebo i.v. 5. IJzer toediening voorafgaand aan placebo (N=8) T=-2: Placebo oraal T=-1: Ferrioxidesaccharaat (Venofer®) 1.25 mg/kg i.v. T= 0: Placebo Pre-hydratie zal worden gegeven door infusie van 1.5 liter 2.5% glucose/0.45% NaCl oplossing in één uur, één uur voor de LPS toediening. (gelijktijdig gestart met Ferrioxidesaccharaat (Venofer®) toediening)

Een medisch interview en lichamelijk onderzoek maken deel uit van deze studie.
Venofer veroorzaakt een reversibele hyperferremie en deferasirox veroorzaakt
een reversibele hypoferremie. Overige bijwerkingen zijn beschreven in de
bijbehorende SPC's.

Toediening van LPS induceert griep-achtige syptomen gedurende ongeveer vier
uur. In totaal zal per vrijwilliger ongeveer 350-400 ml bloed worden afgenomen
en alle urine worden verzameld.

De vrijwilligers hebben geen direct voordeel van deelname aan het onderzoek.
Een vergoeding zal worden uitgekeerd.