Een multicentrische, dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie met parallelle groepen waarbij wordt gekeken naar de veiligheid en werkzaamheid van een enkelvoudige behandeling met BOTOX® (botulinetoxine type A) gezuiverd neurotoxinecomplex of placebo gevolgd door een behandeling met BOTOX®, zoals van toepassing bij patiënten met een idiopathische overactieve blaas en urine-incontinentie

Botulinum Toxine Type A inhibeert vesikel-gebonden neurotransmitters ter hoogte
van de neuromusculaire junctie, waaronder acetylcholine (ACh). Injectie in de
wand van de urineblaas kan daarom de parasympatisch gestimuleerde contractie
van de detrusor spier inhiberen. Botulinum Toxine kan de werking van andere
neurotransmitters, die ook betrokken zijn bij het overactieve blaassyndroom,
inhiberen (Apostolidis 2006). Gerandomiseerde gecontroleerde studies, met
idiopatische patiënten die niet voldoende onder controle waren met een
anticholinergische behandeling, hebben aangetoond dat de behandeling werkzaam,
veilig en duurzaam is (Brubaker, 2008; Sahai, 2007). Deze gegevens ondersteunen
het potentieel gebruik van BOTOX® voor patiënten met idiopatische overactieve
blaas. Een fase 2 studie met een idiopatische populatie werd reeds uitgevoerd.

Fase 2 data

In totaal hebben 313 patiënten deelgenomen aan deze studie. Een dosis-respons
werd aangetoond inzake werkzaamheid en urodynamische parameters wat zichtbaar
werd in de perceptie van voordeel bij de patiënten. Echter, een dosis-respons
werd ook gezien voor bepaalde veiligheidsparameters, gerelateerd aan een
verhoging van het post residueel volume (PVR). De risico/voordeel ratio werd
nauwgelzet geanalyseerd. Een BOTOX® dosis van 100E werd geschikt bevonden als
sleutel voor de fase 3 studies.

Volgend op de gegevens uit de fase 2 studie werd beslist dat een dosis van 100E
BOTOX® het gewenste evenwicht tussen geeft tussen werkzaamheid en veiligheid
bij patiënten met idiopatische overactieve blaas. Daarom wordt deze dosis
verder geanalyseerd gedurende deze fase 3 studie.

Hieruit kunnen we volgende hypotheses formulieren:

1. BOTOX® 100 E is doeltreffender dan placebo bij het verbeteren van symptomen
van een idiopathische
overactieve blaas, zoals bepaald aan de hand van het verschil tussen
behandelingsgroepen bij de reductie
van episodes van urine-incontinentie in week 12.

2. BOTOX® 100 E is doeltreffender dan placebo, zoals bepaald aan de hand van
het verschil tussen behandelingsgroepen
met betrekking tot het aantal patiënten met een positieve behandelrespons
op de Treatment Benefit Scale in week 12.

3. BOTOX® 100 E heeft een aanvaardbaar veiligheidsprofiel als het wordt
geïnjecteerd in de detrusor van patiënten met
een idiopathische overactieve blaas en urine-incontinentie bij wie de
symptomen niet voldoende onder controle zijn met
een anticholinergische behandeling. .

Doel van de studie is het evalueren van de werkzaamheid en veiligheid van 100E
BOTOX® in vergelijking met placebo bij patiënten met idiopatische overactieve
blaas en urine-incontinentie die niet voldoende onder controle zijn met een
anticholinergische behandeling.

Dit is een klinische research studie fase 3 met volwassenen (die instemmen om
deel te nemen aan deze studie) die leiden aan idiopatische overactieve blaas
(OAB) en urine-incontinentie en die geen voordeel hebben gehaald uit een
behandeling met anticholinergica. De oorzaak van hun overactieve blaas in deze
studie is niet bekend.

Deze studie beoordeelt de veiligheid en werkzaamheid van BOTOX® geïnjecteerd in
de urineblaas van patiënten met idiopatische OAB. Het is een
placebo-gecontroleerde studie wat impliceert dat sommige patiënten een
inactieve substantie (placebo) zullen krijgen, waar anderen de actieve
studiemedicatie (BOTOX® 100E) zullen ontvangen. De patiënten zullen door toeval
aan één van beide armen (BOTOX® of placebo) toegekend worden met een verhouding
1:1. De studie is ook dubbelblind, noch de patiënt noch de onderzoeksarts weet
welke behandeling werd toegekend.

Het effect van BOTOX® bij het verbeteren van de symptomen van OAB is slechts
tijdelijk van aard, daarom is een herbehandeling noodzakelijk om het voordeel
te herwinnen. In de klinische praktijk betekent dit dat deze behandeling op
regelmatige basis toegediend wordt aan patiënten afhankelijk van de behoefte.
Alle patiënten in deze studie zullen BOTOX® 100E toegediend krijgen indien zij
een tweede behandeling aanvragen vóór de exit visite.

De stude zal internationaal gevoerd worden met verschillende centra in
verschillende landen. Ieder centrum heeft een eigen researchteam. Patiënten
dienen te voldoen aan bepaalde vereisten om aan deze studie te mogen deelnemen
(Inclusie/exclusie criteria). De patiënten zullen, na inclusie in de 191622-520
studie, op de hoogte gebracht worden dat ze de kans hebben om deel te nemen aan
de lange termijn follow up studie 191622-096 na vervolledigen van de deze
studie en dus bijgevolg verder studiemedicatie toegediend krijgen.

Om dubbelblind te werken, zal de toewijzing van de studiemedicatie gebeuren via
een gecentraliseerd computersysteem. Dit systeem, 'Interactive Voice Respons
System (IVRS)/Interactive Web Respons System (IWRS), werd reeds gehanteerd in
verschillende andere studies. Het studiepersoneel zal de kans krijgen om
gebruik te maken van een telefoontoestel of een computer met internetverbinding
om de nodige medische informatie te bekomen. De patiënt wordt hier niet bij
betrokken.

Patiëntenbezoeken en procedures

De patiënt kan deelenemen aan de studie tussen 24 en 39 weken afhankelijk van
het aantal behandelingen en het schema van de studiemedicatie waarvoor zij in
aanmerking komen:

De volgende visites zijn gepland:

Prescreening/wash out periode

Patiënten die een anticholinergicabehandeling genieten en die ingestemd hebben
om deel te nemen aan de studie, kunnen opgenomen worden in de wash out periode
tenminste 1 week voor de start van de screeningsperiode. De
toestemmingsinformatie moet bekomen zijn alvorens de wash out periode te
beginnen. Het screeningsbezoek vindt plaats tot 3 weken vóór de
randomisatie/dag 1 om de kwalificatie, om in de studie te worden opgenomen, te
beoordelen.
Er wordt de patiënt gevraagd om een dagboek in te vullen met informatie over
hun urineblaasfunctie en dit gedurende 3 opeenvolgende dagen in de week vóór de
eerste behandeling met de studiemedicatie. Binnen deze 3 dagen dient de patiënt
ook een 24h urine collectie te doen. Het dagboek dient ingevuld te worden vóór
het begin van de volgende visites behalve in het geval van behandeling 2:

Behandeling 1 (Randomisatie/dag1)

Patiënten die in aanmerking komen voor randomisatie zullen hun eerste
behandeling toegediend krijgen.

Behandeling 1 follow up

bezoeken:
Volgend op de initiële behandeling zullen de patiënten geëvalueerd worden op
geplande bezoeken aan het ziekenhuis na 2, 6 en 12 weken. Verdere follow up
bezoeken zijn voorzien op week 18 en week 24 (exit) indien de patiënt niet in
aanmerking komt voor behandeling 2 (zie verder)

Kwalificatie voor behandeling 2:

Het verzoek door de patiënt om behandeling 2 te krijgen, kan enkel geïnitieerd
worden op de vastgelegde visites op week 12, 18 of 24 (dit wordt dan
kwalificatiebezoek voor behandeling 2). De patiënt moet voldoen aan alle
criteria om behandeling 2 toegediend te krijgen (indien dit niet het geval is,
dan wordt de patiënt opgenomen in de follow up periode na behandeling 1).

Behandeling 2

De patiënt dient behandeling 2 te krijgen binnen de 3 weken na het
kwalificatiebezoek voor behandeling 2, op voorwaarde dat aan alle criteria is
voldaan (indien dit niet het geval is, dan wordt de patiënt opgenomen in de
follow up periode na behandeling 1).

Follow up behandeling 2

bezoeken:
Na behandeling 2, vinden geplande bezoeken plaats op week 2, 6 en 12 (exit)

Exit visite

Patiënten nemen deel aan de studie tot week 24 na randomisatie/dag1, en indien
een tweede behandeling werd toegediend, tot week 12 follow up na behandeling 2.
De minimale studeduur bedraagt 24 weken en maximum 39 (indien de patiënt in
aanmerking komt voor behandeling 2 op week 24 en deze toegediend krijgt op week
27). Onvoorziene bezoeken zullen plaatsvinden indien het post residueel volume
van de behandeling >= 200 mL (voor extra informatie zie protocol paragraaf
8.3.2.8 PVR)

De studiemedicatie wordt in de blaaswand ingespoten door middel van cystoscopie onder vorm van 20 injecties van elk 0.5 ml. De injecties worden evenredig verspreid over de detrusor met uitzondering van de trigone en de basis.

A. De volgende bijwerkingen zijn waargenomen bij patiënten die zijn behandeld
met BOTOX® voor hun overactieve
blaas:

Verband houdend met het onderzoeksgeneesmiddel

• zwakte van de blaasspier, resulterend in moeilijk plassen of niet kunnen
plassen (urineretentie) om de blaas
leeg te maken gedurende langere tijd (in de meeste gevallen
minder dan een maand, maar kan langer zijn) na
de behandeling
• algemene zwakte

Verband houdend met de procedure (bijv. met de inspuiting, cystoscopie)

• tijdelijke pijn
• tijdelijke bloeding op de injectieplaats, waardoor een bloedstolsel in het
blaasweefsel ontstaat
• bloed in de urine
• moeite met of pijn bij het plassen
• urineweginfectie

B. De volgende bijwerkingen zijn niet eerder waargenomen met BOTOX® injecties,
maar kunnen mogelijk bij u
optreden als u in het kader van dit onderzoek wordt behandeld
voor uw overactieve blaas:

Verband houdend met de procedure (bijv. met de inspuiting, cystoscopie)

• permanente weefselbeschadiging van de herhaalde inspuitingen
• onbedoelde doorboring van de blaaswand waardoor BOTOX® in de buikholte of
nabijgelegen structuren komt
• abnormale symptomen als gevolg van de overactiviteit van de zenuwvoorziening
van de blaas
• reacties op de gebruikte lokale verdovingsmiddelen, bijvoorbeeld
duizeligheid, nervositeit, spasmen, verlaagde
bloeddruk, vertraagde hartslag of stoppen van hart- en
longactiviteit (hart- en ademstilstand)
• reacties op het roesje (bewustzijnsverlagende sedatie), bijvoorbeeld
slaperigheid, oppervlakkig ademhalen,
misselijkheid, braken, constipatie, droge mond en euforie
• letsel door de cystoscoop, resulterend in het tijdelijk zwellen van de
urineleider, letsel van de urineleider,
blokkade van de urinestroom, urineretentie, overrekking van de
blaas, bloedingen of een blaasinfectie

C. Tot de bijwerkingen en ongemakken die worden geassocieerd met de
onderzoeksbehandeling en die u kunt
ervaren, behoren de volgende bijwerkingen die zijn waargenomen
met BOTOX® als behandeling van andere
aandoeningen (d.w.z. geen overactieve blaas):
• tijdelijke spierzwakte op de injectieplaats
• lichte zwakte in overige, nabijgelegen spieren
• huiduitslag
• wazig zicht
• allergische reactie
• jeuk
• tintelend of prikkelend gevoel
• verminderde gevoeligheid voor aanraking
• griepachtige symptomen, zoals spierpijn, ongemak op de borst, gevoel van
zwakte of ziekte, koorts, zweten
• maag-darmverschijnselen, zoals braken, misselijkheid, diarree, buikpijn en
verlies van eetlust

D. Zoals met elke inspuiting van een geneesmiddel kan er plaatselijk sprake
zijn van pijn/gevoeligheid, bloedingen,
bloeduitstorting, infectie en/of zwelling. Sommige mensen
voelen zich licht in het hoofd of vallen flauw als zij
worden geïnjecteerd met een geneesmiddel.

E. Het afnemen van bloed voor tests kan worden geassocieerd met pijn van de
naaldprik en er kan een
bloeduitstorting ontstaan op de plaats waar het bloed werd
afgenomen. De hoeveelheid bloed die tijdens dit
onderzoek tijdens één bezoek wordt afgenomen, is betrekkelijk
klein (ongeveer 6 theelepels vol (30 ml)) en
daarom is het afnemen van het bloed niet gevaarlijk voor uw
gezondheid.

F. Op basis van de resultaten van experimenteel onderzoek bij dieren, bestaat
er een risico op een miskraam of
misvormingen van de foetus (aangeboren afwijkingen) als u
zwanger bent of wordt tijdens het onderzoek. De
effecten van dit geneesmiddel op een zwangerschap bij mensen
zijn niet onderzocht.

G. Er kunnen bijwerkingen of ongemakken optreden als gevolg van het
onderzoeksgeneesmiddel die op dit
moment nog niet bekend zijn.

H. Patiënten die een clean intermittent catheterization (CIC) uitvoeren, kunnen
een urineweginfectie ontwikkelen,
letsel oplopen als gevolg van de CIC waardoor bloed in de urine
komt, of een gevoeligheid ervaren in de
urineleider als gevolg van de herhaalde katheterisaties.

ZELDZAME RISICO*S OF ONGEMAKKEN VOOR DE PATIËNT

A. Patiënten met bepaalde spierverzwakkende neurologische aandoeningen (zoals
de Ziekte van Lou Gehrig of
amyotrofische lateraalsclerose (ALS), myasthenia gravis,
syndroom van Lambert-Eaton of motorische
neuropathie) kunnen extra gevoelig zijn voor de effecten van
dit geneesmiddel en kunnen problemen
ontwikkelen, zoals ernstige moeilijkheden met slikken en/of
ademhalen. In zeldzame gevallen duren deze
problemen verschillende maanden en kan een voedingssonde
noodzakelijk zijn.
B. In zeldzame gevallen zijn er bijwerkingen gemeld als gevolg van de
verspreiding vanuit de injectieplaats uren tot
weken na een behandeling met geneesmiddelen uit de
botulinetoxine-klasse, waaronder BOTOX®. Dit kan
symptomen veroorzaken in delen van het lichaam ver van de
injectieplaats, zoals een onverwacht verlies van
spierkracht of spierzwakte, heesheid of moeite met spreken,
moeite met het duidelijk uitspreken van woorden,
verlies van blaascontrole, moeite met ademhalen, moeite met
slikken, dubbelzien, wazig zicht en hangende
oogleden. Er zijn zeldzame meldingen van overlijden, soms
geassocieerd met moeite met slikken, pneumonie,
ademhalingsmoeilijkheden en/of een ander belangrijk onvermogen.
Patiënten met aandoeningen van het zenuw- of
ademhalingsstelsel, zoals COPD, die al moeite hebben met
slikken of ademen, lopen een groter risico op deze
bijwerkingen. U wordt geadviseerd onmiddellijk medische
hulp in te roepen als u moeilijkheden ervaart met slikken,
ademhalen of spreken.

C. Ook zijn er zeldzame meldingen gedaan van hartproblemen (waaronder een
abnormaal hartritme en hartaanval,
soms met fatale afloop) na behandeling met dit geneesmiddel.
Het is echter niet bekend of dit geneesmiddel de
problemen daadwerkelijk heeft veroorzaakt; een aantal van deze
patiënten had al een grotere kans op
hartaandoeningen. Patiënten (met name die heel erg ziek zijn)
kunnen dergelijke problemen ontwikkelen, ook
zonder gebruik van dit geneesmiddel.

D. Er zijn een aantal gevallen gemeld van potentieel levensbedreigende
allergische reacties. In sommige van die
gevallen werd dit onderzoeksgeneesmiddel toegediend in
combinatie met een ander product, waardoor het
lastig was de oorzaak van de allergische reactie te bepalen,
zoals in een geval waarbij een patiënt overleed na
ingespoten te zijn met het onderzoeksgeneesmiddel dat onjuist
was verdund met een lokaal verdovend middel
(lidocaïne) in plaats van met de fysiologische zoutoplossing.

E. Dit geneesmiddel bevat albumine, afkomstig uit menselijk bloed. Hoewel het
bloed grondig is getest, bestaat er
een uitermate kleine kans dat er virussen en soortgelijke
infectieuze stoffen worden overgedragen.

F. Hoewel ongebruikelijk, kunnen patiënten die dit geneesmiddel krijgen,
antilichamen ertegen ontwikkelen (een
antilichaam is onderdeel van het natuurlijke
verdedigingssysteem van het lichaam). Hierdoor kunnen latere
behandelingen met dit geneesmiddel niet langer effectief zijn.

G. Op basis van de resultaten van experimenteel onderzoek bij dieren die met
het onderzoeksgeneesmiddel in de
prostaatklier werden geïnjecteerd, kan er een verhoogd risico
bestaan op het ontwikkelen van blaasstenen.
H. Het is mogelijk dat bij sommige patiënten die in het verleden leden aan
bepaalde maag-darmaandoeningen
waardoor voedsel en uitgescheiden stoffen niet normaal vanuit
de maag of de darm worden geleegd, het
gebruik van dit onderzoeksgeneesmiddel soms de symptomen van
die aandoening weer opnieuw doen ontstaan.